La selección de consultas influye en el aprendizaje activo en el descubrimiento de fármacos

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Química medicinal
• Aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• El ciclo Diseño-Fabricación-Prueba-Análisis (DMTA) es crucial para el descubrimiento de fármacos preclínicos, pero está limitado por el tiempo y el costo.
• La simulación del ciclo DMTA permite la exploración eficiente de los factores que influyen en su efectividad.

Objetivo del estudio:

• Presentar SimDMTA, un marco in silico para simular el ciclo DMTA.
• Evaluar diferentes estrategias de muestreo para el descubrimiento de compuestos activos y la generalización del modelo dentro del ciclo DMTA.

Principales métodos:

• Desarrollo de un marco in silico (SimDMTA) que simula el ciclo DMTA.
• Utilización de un modelo de aprendizaje automático para predecir las puntuaciones de acoplamiento, actuando como un proxy para los ensayos biológicos.
• Empleo de diversas estrategias de consulta, incluido el muestreo basado en la incertidumbre, para la selección de compuestos y la reentrenamiento iterativo del modelo.
• Enfoque en moléculas derivadas de un andamio de 3,5-dimetil-4-fenilisoxazol dirigido al sitio de unión BRD4 BD1.

Principales resultados:

• El muestreo basado en la incertidumbre superó significativamente a los enfoques codiciosos e híbridos en el descubrimiento de compuestos activos.
• El muestreo basado en la incertidumbre mejoró la capacidad de generalización del modelo predictivo.
• En la iteración final, 37 de los 50 compuestos mejor clasificados se encontraban en el 1% superior del espacio químico evaluado.
• Las estrategias que incorporan la selección aleatoria mejoraron la corrección del sesgo, pero fueron menos efectivas para identificar las moléculas principales.

Conclusiones:

• La incorporación de la diversidad molecular y la incertidumbre en las estrategias de diseño de aprendizaje activo acelera el refinamiento del modelo y mejora la identificación de compuestos activos.
• El muestreo basado en la incertidumbre es una estrategia superior para simulaciones eficientes de descubrimiento de fármacos preclínicos.
• SimDMTA proporciona un enfoque factible para explorar la eficiencia del ciclo DMTA más allá de las limitaciones experimentales tradicionales.