Desentrañar las restricciones coevolutivas para modelar la heterogeneidad conformacional de las proteínas

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Biología computacional
• Bioinformática

Sus antecedentes:

• Caracterizar las conformaciones multipropósito de las proteínas es vital para comprender la función de las proteínas y desarrollar terapias dirigidas.
• Las restricciones coevolutivas de secuencias homólogas ofrecen información sobre la estructura y función de las proteínas.
• MSA Transformer captura eficazmente las señales coevolutivas utilizando mecanismos de atención.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método, EvoSplit, para desentrañar las señales coevolutivas relacionadas con distintas conformaciones de proteínas.
• Aprovechar estas señales para mejorar la predicción de la estructura de proteínas.
• Identificar proteínas con potencial diversidad conformacional, especialmente aquellas relevantes para el cáncer.

Principales métodos:

• Utilización de señales coevolutivas multicongéneres capturadas por MSA Transformer.
• Aplicación de EvoSplit para desentrañar información coevolutiva específica de la conformación.
• Evaluación del rendimiento de EvoSplit frente a métodos existentes como AF-Cluster.
• Predicción de conformaciones para proteínas más allá del conjunto de entrenamiento de herramientas de predicción de estructura.
• Análisis de interacciones proteína-proteína y realización de simulaciones de dinámica molecular.

Principales resultados:

• EvoSplit supera a AF-Cluster en 85 proteínas que cambian de pliegue.
• El método modeló con éxito conformaciones para proteínas no incluidas en los datos de entrenamiento de AlphaFold2.
• Se identificaron 54 proteínas humanas candidatas con potencial diversidad conformacional relevante para el cáncer.
• EvoSplit predijo consistentemente dos conformaciones para cinco GTPasas, siendo una de ellas un hallazgo novedoso.
• Se revelaron conformaciones novedosas asociadas a la función de HRAS a través del análisis de interacciones proteína-proteína.

Conclusiones:

• EvoSplit desentraña eficazmente las señales coevolutivas para predecir distintas conformaciones de proteínas.
• Este enfoque mejora la precisión de la predicción de la estructura de proteínas, especialmente para proteínas dinámicas.
• La identificación de conformaciones novedosas en proteínas relacionadas con el cáncer abre vías para nuevas estrategias terapéuticas.
• La validación adicional mediante análisis evolutivo y simulaciones de dinámica molecular respalda los hallazgos.