Eludir el problema de la sintetizabilidad en el diseño molecular generativo

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Química medicinal
• Descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• Los modelos generativos de diseño de fármacos basado en la estructura (SBDD) aceleran el descubrimiento de nuevos candidatos a fármacos.
• Una limitación clave de los modelos SBDD actuales es la generación de compuestos con pobre sintetizabilidad, lo que dificulta el diseño práctico de fármacos.
• Los métodos existentes de cribado virtual de ligandos (VLS) enfrentan desafíos con el creciente espacio químico y las demandas computacionales.

Objetivo del estudio:

• Abordar el desafío de la sintetizabilidad en la SBDD generativa.
• Introducir un nuevo sistema de cribado virtual guiado por modelos (MGVS).
• Mejorar la eficiencia y la practicidad de la identificación de candidatos a fármacos.

Principales métodos:

• Desarrollo de un sistema MGVS que integra modelos SBDD generativos con la búsqueda de similitud química.
• Utilización de MGVS para identificar análogos sintetizables de compuestos generados dentro de bases de datos de compuestos ultragrandes.
• Evaluación del rendimiento de MGVS frente al VLS estándar en diversos objetivos proteicos y modelos SBDD.

Principales resultados:

• El MGVS identificó de manera confiable análogos sintetizables con puntuaciones de acoplamiento y poses de unión comparables o superiores.
• El MGVS demostró una mejora constante de 25 veces en la eficiencia del cribado en comparación con el VLS estándar.
• El enfoque resultó eficaz en múltiples modelos de SBDD y diversos objetivos proteicos.

Conclusiones:

• El sistema MGVS supera eficazmente las limitaciones de sintetizabilidad de la SBDD generativa.
• MGVS ofrece un avance significativo en la eficiencia del cribado, crucial para navegar por los crecientes espacios químicos.
• Este enfoque es vital para acelerar el descubrimiento práctico de fármacos frente a los crecientes desafíos computacionales.