El estradiol modula la hiperexcitabilidad de la red neuronal en genes de riesgo selectos para NDD

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• El sesgo masculino en el trastorno del espectro autista (TEA) no se comprende bien.
• Las hormonas sexuales durante el neurodesarrollo pueden influir en el riesgo de TEA.
• Se postula el papel protector del estrógeno contra las mutaciones genéticas de TEA/TND.

Objetivo del estudio:

• Investigar el efecto protector del 17β-estradiol contra mutaciones en genes de TEA/TND.
• Evaluar 36 genes de TEA/TND utilizando células madre humanas y modelos de pez cebra.
• Analizar el impacto del estradiol en los niveles transcriptómicos, de circuitos y conductuales.

Principales métodos:

• Cribado dual de sistemas y multimodal de 36 genes de TEA/TND.
• Se utilizaron modelos de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) y de pez cebra larvario.
• Se evaluó la expresión génica, la actividad de la red y los fenotipos conductuales.

Principales resultados:

• El estradiol demostró una amplia mejora de la expresión génica de TEA/TND en todos los knockouts.
• El estradiol redujo selectivamente la hiperexcitabilidad de la red en genes específicos de TEA/TND (ASH1L, SCN2A, ANK2, CACNA1G, SHANK3).
• ASH1L y SCN2A mostraron un rescate integral del estradiol de los fenotipos moleculares y conductuales, incluidas las convulsiones en mutantes de SCN2A.

Conclusiones:

• El estradiol desempeña un papel novedoso en la modulación de la hiperexcitabilidad de la red asociada con mutaciones genéticas de TEA/TND.
• Los hallazgos respaldan un posible mecanismo protector del estradiol en los trastornos del neurodesarrollo.
• Los efectos del estradiol son específicos del gen y de la modalidad, lo que resalta interacciones complejas.