Un eje neutrófilo-epitelial de trombospondina-1-CD36-cinasa N-terminal de c-Jun orquestó la falla de la barrera mucosa en la isquemia-reperfusión intestinal

La falla de la barrera intestinal tras una lesión por isquemia-reperfusión (IR) es un evento crítico que impulsa complicaciones sistémicas letales; sin embargo, las señales intercelulares específicas que rigen el destino de las células epiteliales bajo estas condiciones patológicas aún no se comprenden completamente.

Realizamos secuenciación de ácido ribonucleico a nivel de célula individual (scRNA-seq) en tejidos intestinales de un modelo murino de isquemia-reperfusión (IR) para mapear las redes de comunicación intercelular. El par ligando-receptor identificado se validó funcionalmente utilizando trombospondina-1 específica para neutrófilos (Thbs1) ratones knock-out, combinados con la inhibición y activación farmacológica de CD36, así como con análisis bioquímicos e histológicos.

El análisis de scRNA-seq del intestino dañado por IR reveló una vía clave de señalización neutrófilo-epitelial mediada por elThbs1-Cd36par de ligando-receptor. Ablación genética específica de neutrófilos deThbs1marcada atenuación de la apoptosis epitelial inducida por radiación y la alteración de la barrera. Mecánicamente, la unión de THBS1 al CD36 epitelial activó la señalización JNK, mediando una cascada proapoptótica. La inhibición de CD36 tuvo efecto protector, mientras que su activación omitió el requisito de THBS1 y provocó lesión de la mucosa.

Nuestro estudio elucida un mecanismo clave de la falla de la barrera intestinal e identifica el eje THBS1-CD36-JNK como una diana terapéutica prometedora para mitigar la lesión por IR intestinal en condiciones críticas como las quemaduras y el choque.