El secretoma senescente derivado del hueso de acción paracrina está asociado con una remodelación de la MEC con...

El envejecimiento se reconoce cada vez más como un proceso sistémico; sin embargo, los mecanismos mediante los cuales las señales de las células periféricas senescentes aceleran el envejecimiento cerebral siguen estando poco definidos. En este estudio, utilizamos la exposición crónica de organoides cerebrales humanos al secretoma de osteocitos senescentes para investigar cómo las señales de envejecimiento periférico procedentes del hueso remodelan la arquitectura del tejido cerebral. Combinamos la nanoindentación por interferometría basada en fibra óptica con resolución espacial con perfiles transcriptómicos y de inmunofluorescencia, revelando características mecánicas distintivas a través de mediciones complementarias, incluyendo un módulo aparente menor en organoides intactos y regiones espacialmente localizadas de módulo elevado en especímenes crioseccionados. Esta remodelación biomecánica espacialmente heterogénea estuvo acompañada por la regulación al alza de las vías de la matriz extracelular, inflamatorias y de senescencia, y la supresión de las redes génicas neurodesarrolladoras y sinápticas. Nuestros resultados sugieren que la exposición paracrina crónica al secretoma derivado de osteocitos senescentes se asocia con una remodelación localizada relacionada con la matriz extracelular y una vulnerabilidad mecánica en el tejido cerebral humano, lo que aporta información sobre cómo la senescencia celular periférica puede contribuir a la fragilidad cerebral regional durante el envejecimiento. Estos hallazgos a escala piloto se obtuvieron utilizando una única línea de iPSC y un solo lote de medio condicionado, con una a seis réplicas experimentales por condición en los diversos ensayos; los análisis mecánicos fueron de carácter exploratorio.