La exposición materna al PFOS altera la secreción de insulina de las células β y la tolerancia a la glucosa en ratas

El ácido perfluorooctanosulfónico (PFOS) está vinculado epidemiológicamente con la diabetes mellitus gestacional (DMG), pero sus mecanismos aún no se han definido. Planteamos la hipótesis de que la exposición al PFOS altera la función de las células $\beta$ pancreáticas a través de una disfunción mitocondrial y déficits en la señalización de ATP/AMPc. Ratas gestantes y no gestantes recibieron PFOS ($50\ \mu\text{g/mL}$ en agua potable) durante 17 días (días de gestación [GD] 4-20 en las madres gestantes). Las madres gestantes expuestas al PFOS presentaron hipoinsulinemia en ayunas (disminución del 65 %) con niveles normales de glucosa en ayunas. La tolerancia a la glucosa se vio afectada (aumento del 31 % en el AUC de glucosa), con una secreción de insulina atenuada (disminución del 52 % en el AUC de insulina). Por el contrario, las ratas no gestantes expuestas al PFOS no mostraron cambios en la glucosa ni en la insulina en ayunas, pero desarrollaron intolerancia a la glucosa (aumento del 25 % en el AUC de glucosa) con solo una supresión insulínica temprana moderada, lo que revela una mayor vulnerabilidad durante el embarazo. La morfología de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina no variaron en las madres expuestas al PFOS. Los islotes aislados de madres expuestas al PFOS y las células $\beta$ INS-1 tratadas con PFOS ($10\text{-}100\ \mu\text{M}$) mostraron una reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa, a pesar de una expresión normal de Ins1 e Ins2 y un contenido de insulina normal. En las células INS-1, el PFOS redujo selectivamente las subunidades del Complejo II, agotó el ATP (32-39 %) y el AMPc (57-74 %), y alteró la secreción de insulina bajo condiciones de glucosa baja y alta. El cotratamiento con el antioxidante dirigido a la mitocondria MitoQ ($0,1\ \mu\text{M}$) restauró completamente los niveles de ATP, AMPc y la secreción de insulina a los niveles de control. Estos hallazgos demuestran que la exposición al PFOS provoca intolerancia a la glucosa gestacional y falla secretora de las células $\beta$, acompañada de una reducción en la abundancia de las subunidades del Complejo II mitocondrial y el agotamiento de ATP/AMPc. El rescate completo mediante MitoQ destaca la disfunción mitocondrial oxidativa como un contribuyente mecanístico que vincula la exposición al PFOS y el riesgo de DMG.