Direccionamiento de GPX4 y FSP1 para explotar la vulnerabilidad ferroptótica en el sarcoma de Ewing

Los tumores de Ewing se definen por translocaciones cromosómicas que fusionanEWSR1a los genes de la familia ETS, más comúnmenteFLI1. La oncoproteína de fusión EWS::FLI1 resultante impulsa la tumorigénesis mientras simultáneamente genera dependencias metabólicas y moleculares únicas que podrían aprovecharse para terapias específicas del sarcoma de Ewing. Mediante el análisis del Mapa de Dependencia del Cáncer (DepMap, Instituto Broad), identificamos que las líneas celulares de sarcoma de Ewing exhiben sensibilidad selectiva frente a la pérdida de genes que regulan el metabolismo del selenio en comparación con otras linajes tumorales. Las células de sarcoma de Ewing muestran una sensibilidad similar frente al knockout de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), una selenoproteína que suprime la ferroptosis, una forma regulada de muerte celular dependiente del hierro caracterizada por la acumulación letal de peróxidos lipídicos. Utilizando inhibidores farmacológicos y degradadores dirigidos de GPX4, así como enfoques genéticos de knockout, demostramos que las células de sarcoma de Ewing son selectivamente vulnerables a la pérdida o inhibición de GPX4. Además, identificamos a la proteína supresora de ferroptosis 1 (FSP1) como un modulador de la sensibilidad ferroptótica en el sarcoma de Ewing, donde el nivel de expresión de FSP1 determina la magnitud de la respuesta ferroptótica. En conjunto, estos hallazgos establecen a la ferroptosis como una vulnerabilidad susceptible de ser atacada en el sarcoma de Ewing, definen a GPX4 y FSP1 como reguladores clave de la sensibilidad ferroptótica en esta enfermedad y proporcionan una justificación mecanicista para estrategias terapéuticas dirigidas al eje de defensa contra la ferroptosis en tumores de sarcoma de Ewing.