Alteración de la estructura de la matriz extracelular cerebral y disfunción del aprendizaje y la memoria específica según el sexo en ratones que carecen de la proteína funcional Amyloid Cystatin-Related Epididymal Spermatogenic (CRES)

La matriz extracelular (ECM) del cerebro es altamente especializada y única. A diferencia de las matrices ricas en colágeno presentes en otros tejidos, está compuesta por proteoglicanos y glicosaminoglicanos complejos que desempeñan funciones cruciales en la neuroplasticidad, incluida la integración y el almacenamiento de nuevos recuerdos. La cistatina relacionada con la espermatogénesis epididimaria (CRES) es un miembro de un subgrupo reproductivo de las cistatinas de la familia 2 y forma parte de una ECM especializada que contiene amiloide funcional y tiene funciones de defensa del huésped en la luz del epidídimo. La CRES y la matriz amiloide endógena del epidídimo exhiben una alta plasticidad, formando estructuras amiloides distintas, con funciones antimicrobianas adaptadas a cepas bacterianas específicas. Estudios recientes muestran que la CRES o el amiloide CRES también están presentes en la ECM del cerebro de mamíferos y sugieren que sus propiedades intrínsecas de cambio de forma podrían contribuir a la neuroplasticidad. En este estudio, utilizamos un modelo de ratón con deleción génica de CRES (KO) para determinar si la pérdida de CRES alteraba la estructura de la ECM del hipocampo y la corteza y afectaba la función cerebral. Informamos que los ratones KO de CRES, tanto machos como hembras, presentaron cambios estructurales específicos según el sexo en la ECM laxa o intersticial y en la red perineuronal (PNN). Además, los machos jóvenes KO de CRES, pero no las hembras, mostraron déficits en el aprendizaje, la memoria y las funciones ejecutivas en comparación con los controles de tipo silvestre (WT). En contraste, los machos KO de CRES de edad avanzada no presentaron déficits conductuales, un hallazgo que se correlacionó con la observación de una estructura de ECM PNN similar a la de los ratones WT. Nuestros datos sugieren que la CRES actúa como un componente regulador o estructural de la ECM cerebral, contribuyendo a su organización estructural y plasticidad específicas según el sexo, y afectando comportamientos sexuales diferenciados relacionados con el aprendizaje y la memoria.Declaración de importanciaLos cambios estructurales en la MEC cerebral inducen neuroplasticidad, lo cual es esencial para la función normal; sin embargo, estas mismas alteraciones pueden contribuir a la neurodegeneración y a trastornos neurológicos. La estructura de la MEC cerebral difiere entre machos y hembras y promueve comportamientos específicos del sexo; no obstante, aún no se ha elucidado completamente el alcance de las diferencias específicas del sexo en las relaciones estructura-función de la MEC. Mediante un modelo murino con knock-out de CRES, demostramos que el amiloide funcional CRES desempeña un papel regulador/estructural en la MEC cerebral. La pérdida de CRES resultó en diferencias sexuales en la organización de la MEC laxa/intersticial y en la MEC de redes perineuronales, así como en un déficit de aprendizaje y memoria en machos, pero no en hembras. Nuestros estudios sugieren que el amiloide CRES/CRES contribuye a procesos de neuroplasticidad y remodelación de la MEC que impulsan comportamientos específicos del sexo y posiblemente enfermedades sexualmente dimórficas.