Expresión Hox alterada e identidad segmental en ratones Mll-mutantes

Área de la Ciencia:

• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.
• Genética La genética.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.

Sus antecedentes:

• El gen de la leucemia de linaje mixto (MLL) está implicado en leucemias humanas agudas con fenotipos mixtos linfoide-mieloide.
• La MLL comparte un dominio SET conservado con los genes de Drosophila trithorax (trx) y del grupo Polycomb (Pc-G), reguladores de los genes homeóticos (HOM-C).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la MLL en el desarrollo de patrones de mamíferos utilizando un modelo de ratón.
• Evaluar las consecuencias de la alteración de la MLL en el desarrollo embrionario y la regulación génica.

Principales métodos:

• Disrupción dirigida del gen Mll en células madre embrionarias de ratón (ES) a través de la recombinación homóloga.
• Análisis de Mll ratones heterocigotos (+/-) y deficientes (-/-) para las anomalías hematopoiéticas y de desarrollo.
• Examen de los patrones de expresión del gen Hox (Hoxa-7, Hoxc-9) en embriones mutantes Mll.

Principales resultados:

• Muchos ratones heterocigotos mostraron retraso en el crecimiento, anomalías hematopoyéticas y transformaciones homeóticas del esqueleto axial.
• La deficiencia de Mll resultó en letalidad embrionaria.
• Los límites anteriores de la expresión de Hoxa-7 y Hoxc-9 se desplazaron posteriormente en embriones Mll +/- y se abolieron en embriones Mll -/-.

Conclusiones:

• La MLL es esencial para la identidad de segmentos adecuada en los mamíferos.
• La MLL muestra haploinsufficiencia, con mutaciones heterocigotas que causan defectos de desarrollo significativos.
• MLL regula positivamente la expresión del gen Hox, subrayando su papel crítico en el patrón de desarrollo.