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La epilepsia de aparición temprana y la letalidad postnatal asociadas con un alelo GluR-B con deficiencia de edición
R Brusa1, F Zimmermann, D S Koh
1Laboratory of Molecular Neuroendocrinology, University of Heidelberg, Germany.
Science (New York, N.Y.)
|December 8, 1995
Resumen
La edición del ARN del pre-ARNm GluR-B es crucial para la función cerebral. La falta de edición conduce a receptores AMPA permeables al calcio, causando convulsiones y muerte prematura en ratones.
Área de la Ciencia:
- La neurociencia es la neurociencia.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Genética La genética.
Sus antecedentes:
- Los receptores de glutamato sensibles al alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA) son críticos para la transmisión sináptica. los receptores de glutamato sensibles al alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA) son críticos para la transmisión sináptica. los receptores de glutamato sensibles al alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA) también son críticos para la transmisión sináptica.
- La arginina de la subunidad GluR-B en la posición 586 normalmente impide el influjo de iones de calcio.
- La edición de adenosina a inosina del ARN mensajero precursor (pre-ARNm) en el codón de la glutamina introduce este residuo crítico de arginina.
Objetivo del estudio:
- Para investigar la importancia funcional de la edición del pre-ARNm de GluR-B in vivo.
- Para determinar las consecuencias de la alteración de la edición de ARN en la función del receptor AMPA y la fisiología del cerebro.
- Establecer la necesidad de la edición de GluR-B para la supervivencia neuronal y la función cerebral normal.
Principales métodos:
- La orientación genética en ratones para crear un alelo GluR-B incompetente para la edición.
- Análisis de la composición de las subunidades del receptor AMPA y la permeabilidad del calcio en las neuronas.
- Caracterización fenotípica de ratones modificados, incluida la actividad convulsiva y las tasas de supervivencia.
Principales resultados:
- Los ratones con un alelo GluR-B incompetente para la edición produjeron subunidades GluR-B sin editar.
- Estos ratones expresaron receptores AMPA con un aumento significativo de la permeabilidad del calcio en las neuronas principales y las interneuronas.
- Los ratones modificados exhibieron fenotipos severos, incluidas convulsiones recurrentes y mortalidad dentro de las tres semanas posteriores al nacimiento.
Conclusiones:
- La edición del pre-ARNm de GluR-B es esencial para mantener una baja permeabilidad de calcio de los receptores AMPA.
- La interrupción de este proceso de edición de ARN conduce a una grave disfunción neurológica y letalidad.
- La edición de adenosina del pre-ARNm GluR-B es un determinante crítico de la función cerebral normal y la supervivencia.