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Las mutaciones en el CFTR están asociadas con formas leves de la enfermedad de los canales Cl- con propiedades
D N Sheppard1, D P Rich, L S Ostedgaard
1Howard Hughes Medical Institute, Department of Internal Medicine, University of Iowa College of Medicine, Iowa City 52242.
Nature
|March 11, 1993
Resumen
Las mutaciones en el regulador de conductividad transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) pueden causar gravedad variable de la enfermedad. Las mutaciones específicas de error de sentido reducen la función de los canales de cloruro, lo que explica los fenotipos de fibrosis quística más leves.
Área de la Ciencia:
- Biología molecular La biología molecular.
- La función del canal iónico es la función del canal iónico.
- La genética de la fibrosis quística
Sus antecedentes:
- La fibrosis quística (FC) surge de mutaciones en el gen CFTR, pero la presentación clínica varía.
- Las mutaciones comunes de CFTR causan enfermedades graves, mientras que las mutaciones específicas de mal sentido conducen a fenotipos más leves.
- Las mutaciones missense R117H, R334W y R347P afectan a los residuos cargados en los dominios transmembrana.
Objetivo del estudio:
- Para investigar el impacto funcional de las mutaciones de error de sentido específicas de CFTR (R117H, R334W, R347P) en la actividad del canal de cloruro.
- Para correlacionar las propiedades biofísicas de estos mutantes con la variabilidad clínica observada en la fibrosis quística.
Principales métodos:
- Expresión de CFTR de tipo salvaje y mutante en células epiteliales heterólogas.
- Medición de las corrientes cíclicas de cloruro reguladas por AMP utilizando análisis de pinzas de parche.
- Análisis de la conductancia de un solo canal, cinética y sensibilidad al pH.
Principales resultados:
- Las tres mutaciones del CFTR se procesaron correctamente y exhibieron corrientes de cloruro reguladas por el CAMP.
- Las corrientes macroscópicas se redujeron debido a la disminución de la conductancia de un solo canal en los mutantes.
- R117H demostró una sensibilidad alterada al pH y cinética de un solo canal.
Conclusiones:
- La reducción de la corriente en los mutantes CFTR R117H, R334W y R347P se debe a la disminución de la conductancia de un solo canal.
- Es probable que los residuos R117, R334 y R347 contribuyan al poros del canal CFTR.
- Estos hallazgos explican los fenotipos clínicos más leves asociados con estas mutaciones específicas del CFTR e informan la comprensión de la fibrosis quística.