La estructura cristalina de la isopenicilina N sintasa es la primera de una nueva familia estructural de enzimas
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P L Roach1, I J Clifton, V Fülöp
1Dyson Perrins Laboratory, University of Oxford, UK.
Nature
|June 22, 1995
Resumen
La isopenicilina N sintasa (IPNS) crea el núcleo de la penicilina a través de un paso enzimático único. Su estructura revela un sitio activo enterrado, explicando el proceso de formación de la penicilina e identificando una nueva familia de enzimas.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica es la bioquímica.
- Enzimología Enzimología.
- Biología Estructural Biología estructural.
Sus antecedentes:
- Los antibióticos de penicilina son productos farmacéuticos cruciales, producidos exclusivamente a través de la fermentación debido a la síntesis química no viable.
- La isopenicilina N sintasa (IPNS) es la enzima clave en la biosíntesis de la penicilina, responsable de formar el núcleo de los anillos beta-lactámicos y tiazolidinas.
- IPNS utiliza hierro ferroso y oxígeno, catalizando una reacción única de transferencia de hidrógeno sin precedentes químicos.
Objetivo del estudio:
- Para aclarar la base estructural de la actividad de la isopenicilina N sintasa (IPNS).
- Comprender el mecanismo por el cual el IPNS cataliza la formación del núcleo bicíclico de penicilina.
- Para identificar posibles motivos estructurales conservados en enzimas relacionadas.
Principales métodos:
- Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar la estructura del IPNS complejo con manganeso.
- Se realizaron ensayos bioquímicos para estudiar la actividad enzimática de IPNS.
- Se llevó a cabo un análisis de secuencia para comparar IPNS con otras oxigenasas.
Principales resultados:
- La estructura cristalina del IPNS unido al manganeso reveló un sitio activo profundamente incrustado dentro de un motivo hidrofóbico de "rollo de gelatina".
- Los hallazgos estructurales sugieren un mecanismo para la formación catalizada por enzimas del núcleo de la penicilina.
- El análisis de secuencia identificó un motivo de rollo de gelatina conservado compartido por IPNS, 1-aminociclopropano-1-carboxilo-ácido oxidasa y otras oxigenasas dependientes de 2-oxo-ácido, lo que indica una nueva familia de enzimas.
Conclusiones:
- La estructura única de IPNS, particularmente su sitio activo enterrado, facilita el complejo proceso catalítico de formación de núcleos de penicilina.
- IPNS representa una clase estructural distinta de enzimas, que se caracteriza por el conservado motivo de rollo de gelatina.
- Este descubrimiento proporciona información sobre los mecanismos enzimáticos y el potencial para la ingeniería de enzimas relacionadas.