Bloqueo de la transcripción de la interleucina-2 por medio de la Ca2+/calmodulina quinasa multifuncional

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• La señalización celular de las células.

Sus antecedentes:

• La activación de las células T depende de la afluencia de calcio (Ca2+), lo que lleva a la transcripción de la interleucina-2 (IL-2) a través de la calcineurina en presencia de la costimulación.
• En ausencia de costimulación, el influjo de Ca2+ induce la anergia de las células T a través de un mecanismo no caracterizado, que involucra un bloqueo de transcripción de IL-2.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la anergia de las células T mediadas por Ca2+ e identificar las enzimas reguladoras clave.
• Determinar el papel de las Ca2+/calmodulin-dependientes de las proteína-cinasas (CaM-cinasas) en la regulación de la expresión génica de IL-2.

Principales métodos:

• Células T Jurkat utilizadas pretratadas con un ionóforo Ca2+ para inducir anergia.
• Células transfectadas con mutantes constitutivamente activos de varias enzimas dependientes de Ca2+/calmodulina, incluidas las multifuncionales CaM quinasa II, CaM quinasa IV, calcineurina y proteína quinasa C.
• Se evaluó el impacto en la actividad del gen reportero IL-2 inducible, la transcripción de beta-actina, la transcripción c-fos y la actividad del promotor del virus del sarcoma de Rous.

Principales resultados:

• La transfección de CaM quinasa II multifuncional constitutivamente activa dio como resultado más del 90% de bloqueo de la actividad del gen reportero IL-2 inducible.
• Este efecto inhibidor fue específico de IL-2, sin cambios significativos observados en la transcripción de beta-actina o c-fos.
• La multifuncional CaM quinasa II también atenuó la activación de IL-2 mediada por la calcineurina y el éster de forbol, y la señalización del receptor de células T activa esta quinasa.

Conclusiones:

• La cinasa CaM multifuncional, activada por la señalización de los receptores de células T, juega un papel crítico en la mediación de la vía energética al bloquear la transcripción de IL-2.
• Tanto la cinasa CaM multifuncional como la calcineurina son enzimas sensibles a Ca2+/calmodulina que regulan diferencialmente la activación y anergia de los linfocitos T.
• Estos hallazgos aclaran un nuevo mecanismo para la divergencia de la señal de Ca2+ en la determinación del destino de las células T.