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Mutantes humanos del TNF con actividad selectiva en el receptor p55
X Van Ostade1, P Vandenabeele, B Everaerdt
1Laboratory of Molecular Biology, University of Gent, Belgium.
Nature
|January 21, 1993
Resumen
El factor de necrosis tumoral (TNF) es prometedor contra el cáncer, pero causa toxicidad. Los nuevos mutantes del TNF se dirigen a los receptores TNF-R55, mejorando los efectos anticancerígenos y reduciendo la toxicidad sistémica en humanos.
Área de la Ciencia:
- Inmunología Inmunología.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Oncología Oncología.
Sus antecedentes:
- El factor de necrosis tumoral (TNF) exhibe una potente actividad anticancerígena, a menudo potenciada por el interferón, pero las aplicaciones clínicas están limitadas por la toxicidad sistémica que limita la dosis.
- Dos receptores TNF, TNF-R55 y TNF-R75, median efectos biológicos distintos, con TNF-R55 vinculado a la citotoxicidad y TNF-R75 a la toxicidad sistémica.
Objetivo del estudio:
- Desarrollar mutantes humanos del TNF que activen selectivamente el TNF-R55 para mejorar la eficacia antitumoral con menor toxicidad sistémica.
- Investigar el papel de la unión al receptor TNF en la mediación de los efectos antitumorales y tóxicos.
Principales métodos:
- Diseñar mutantes humanos del TNF con afinidades de unión alteradas para el TNF-R75 mientras se mantiene la interacción con el TNF-R55.
- Evaluación de la actividad citotóxica de los mutantes del TNF en líneas celulares malignas.
- Evaluación de la eficacia antitumoral y la toxicidad sistémica de los mutantes del TNF en modelos preclínicos.
Principales resultados:
- Se han desarrollado mutantes humanos del TNF que se unen al TNF-R55 pero no al TNF-R75.
- Se demostró que la activación del TNF-R55 es suficiente para la actividad citotóxica contra las células transformadas.
- Un mutante representativo mostró actividad antitumoral retenida en xenografts de cáncer humano en ratones, lo que sugiere una toxicidad sistémica reducida.
Conclusiones:
- La activación selectiva de TNF-R55 utilizando mutantes de TNF diseñados ofrece una estrategia prometedora para la terapia del cáncer.
- Se espera que estos mutantes proporcionen una ventana terapéutica con una toxicidad sistémica reducida en los seres humanos mientras se mantienen los efectos antitumorales directos.