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Descubrimiento basado en la estructura de inhibidores de la timidilato sintasa
B K Shoichet1, R M Stroud, D V Santi
1Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco 94143.
Science (New York, N.Y.)
|March 5, 1993
Resumen
El acoplamiento informático identificó nuevos inhibidores de la timidilato sintasa (TS). Un análisis estructural adicional reveló nuevos sitios de unión, lo que condujo al descubrimiento de potentes inhibidores análogos de la fenolftaleína para la terapia del cáncer.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica es la bioquímica.
- Biología Estructural Biología estructural.
- Química Medicinal La Química Medicinal es un campo de estudio de la química medicinal.
Sus antecedentes:
- La timidilato sintasa (TS) es un objetivo crucial en la quimioterapia contra el cáncer.
- La identificación de nuevos inhibidores con modos de unión únicos es esencial para superar la resistencia a los medicamentos.
Objetivo del estudio:
- Para detectar nuevos inhibidores de la timidilato sintasa (TS) mediante acoplamiento molecular.
- Para caracterizar la unión de los inhibidores identificados y explorar nuevas regiones del sitio activo.
Principales métodos:
- Utilizó el programa DOCK para examinar el Directorio de Química Fina contra TS.
- Realizó una cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de los complejos inhibidores de TS.
- Sintetizó y probó análogos de fenolftaleína basados en conocimientos estructurales.
Principales resultados:
- DOCK identificó conocidos y nuevos inhibidores putativos de TS.
- La unión a la sulisobenzona reveló una conformación alternativa del sitio activo y una posible nueva región de unión.
- Se descubrieron análogos de fenolftaleína como potentes inhibidores de TS (rango de 1 a 30 μM).
- La estructura cristalina confirmó la unión de la fenolftaleína en una conformación predicha por DOCK.
Conclusiones:
- El acoplamiento molecular es efectivo para descubrir nuevos inhibidores de enzimas.
- La explotación de sitios de unión alternativos puede conducir a potentes inhibidores con estructuras no similares al sustrato.
- Los análogos de la fenolftaleína representan una nueva clase prometedora de inhibidores de TS para el tratamiento del cáncer.