HERG, un objetivo ventricular humano primario del antihistamínico no sedante terfenadina

Área de la Ciencia:

• Farmacología cardiovascular farmacología cardiovascular
• Investigación de los canales iónicos.
• Seguridad de las drogas y toxicología.

Sus antecedentes:

• La administración de terfenadina (Seldane) puede conducir al síndrome de QT largo adquirido y a arritmias ventriculares.
• Los canales Kv1.5 (corriente K+ ultrarapida hacia afuera, IKur) se encuentran en el atrio, mientras que los canales HERG (corriente K+ de rectificador retrasado, IKr) se encuentran en el ventrículo y están relacionados con el síndrome hereditario del intervalo QT largo.

Objetivo del estudio:

• Para comparar la sensibilidad de los canales Kv1.5 y HERG expresados heterológicamente al bloqueador de terfenadina.
• Para investigar el mecanismo detrás de la cardiotoxicidad inducida por la terfenadina.

Principales métodos:

• Expresión heteróloga de los canales Kv1.5 y HERG en los ovocitos de Xenopus.
• Evaluación electrofisiológica del bloque de terfenadina en las corrientes iónicas expresadas.
• Determinación de las constantes de disociación aparente (Kd) para el bloque de canal.

Principales resultados:

• Los canales HERG fueron 10 veces más sensibles al bloqueo de terfenadina que los canales Kv1.5.
• Los valores aparentes de Kd fueron de 350 nmol/L para el HERG y 2.7 μmol/L para el Kv1.5.5.
• El Kd para el bloqueo de HERG es clínicamente relevante, ya que las concentraciones plasmáticas de terfenadina pueden alcanzar los 100 nmol/L.

Conclusiones:

• El carboxilato de terfenadina, el metabolito principal, no bloquea HERG o Kv1.5, lo que apoya la acumulación de terfenadina madre como la causa de la cardiotoxicidad.
• Se propone que el bloqueo de los canales HERG por parte de la terfenadina explique el síndrome de QT largo adquirido.
• Es probable que los canales HERG sean el objetivo principal de los efectos cardiotóxicos de los antihistamínicos relacionados.