Fisiología molecular y farmacología de HERG. Corrientes de un solo canal y bloqueado por dofetilide

Área de la Ciencia:

• Fisiología cardiovascular fisiología cardiovascular.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Biofísica del canal iónico Biofísica del canal iónico

Sus antecedentes:

• El síndrome hereditario del intervalo QT largo está relacionado con el gen humano relacionado con el ether-a-go-go (HERG).
• Una hipótesis principal postula que los canales HERG generan la corriente de potasio IKr, crucial para la repolarización cardíaca.
• Se sospecha que las mutaciones en HERG prolongan el intervalo QT al deteriorar IKr.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar las propiedades biofísicas elementales de los canales HERG.
• Para probar la hipótesis de que los canales HERG son la fuente primaria de la corriente IKr cardíaca.
• Comparar las características fundamentales de los canales HERG con las de IKr.

Principales métodos:

• El ARN complementario HERG (ARNc) fue inyectado en ovocitos de Xenopus.
• Se registraron corrientes de un solo canal y análisis de ruido de parches macro.
• Se evaluaron los efectos de la concentración de potasio extracelular y dofetilida en las corrientes HERG.

Principales resultados:

• La conductancia de un solo canal de HERG varió con el potasio extracelular, midiendo 2 pS a niveles fisiológicos y 10 pS a 100 mmol/L.
• Las aberturas de canales se produjeron en ráfagas, con una duración media de apertura de 3.2 ms y tiempos medios de cierre de 1.0 y 26 ms.
• La dofetilida bloqueó las corrientes HERG con un IC50 de 35 nmol/L, siendo el bloqueo dependiente del potencial y reducido en potenciales positivos.

Conclusiones:

• Las propiedades biofísicas de los canales HERG se parecen mucho a las de IKr, apoyando el papel de HERG en esta corriente cardíaca crítica.
• Los estudios farmacológicos revelaron que la dofetilida bloquea preferentemente los canales HERG activados, con una afinidad significativamente menor para los estados cerrados o inactivados.
• Estos hallazgos sugieren fuertemente que HERG es un determinante clave de la corriente IKr y un objetivo potencial para las terapias del síndrome de QT largo.