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Múltiples elementos extracelulares de CCR5 y entrada del VIH-1: disociación de la respuesta a las quimiocinas
R E Atchison1, J Gosling, F S Monteclaro
1Gladstone Institute of Virology and Immunology, School of Medicine, University of California, San Francisco, Post Office Box 419100, San Francisco, CA 94141-9100, USA. mark_goldsmith@quickmail.ucsf.edu
Science (New York, N.Y.)
|December 13, 1996
Resumen
El CCR5 murino no funciona como un coreceptor del VIH-1, a diferencia de su homólogo humano. La reconstrucción de la entrada del VIH-1 requiere elementos extracelulares específicos del CCR5 humano, lo que indica un papel estructural complejo en la entrada viral.
Área de la Ciencia:
- Virología Virología.
- Inmunología Inmunología.
- Biología Molecular Biología Molecular
Sus antecedentes:
- El receptor humano de beta-quimioquinas CCR5 (receptor de quimioquinas C-C tipo 5) es un coreceptor crítico para la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en las células huésped.
- A pesar de la alta identidad de secuencia (82%), la forma murina de CCR5 no soporta la entrada del VIH-1, lo que plantea un desafío para el estudio del tropismo viral y el desarrollo de terapias.
Objetivo del estudio:
- Investigar los determinantes estructurales dentro del CCR5 humano responsables de su función como coreceptor del VIH-1.
- Identificar regiones específicas de CCR5 esenciales para mediar la entrada viral del VIH-1.
Principales métodos:
- Construcción y análisis de receptores CCR5 quiméricos, fusionando elementos del CCR5 humano con el CCR5 murino.
- Utilizando ensayos de entrada del VIH-1 para evaluar la actividad de los coreceptores de los receptores quiméricos diseñados.
- Análisis comparativo de quimeras que contienen elementos del CCR5 humano y del CCR2B humano.
Principales resultados:
- La función de entrada del VIH-1 se restauró en el CCR5 murino mediante la incorporación de dominios extracelulares específicos del CCR5 humano.
- El análisis de las quimeras sugirió que una disposición estructural compleja, en lugar de sitios de contacto aislados, es crucial para la actividad de los coreceptores del VIH-1.
- Algunas quimeras que carecen de dominios de señalización para las quimiocinas naturales aún exhiben una robusta función del coreceptor del VIH-1.
Conclusiones:
- Las regiones extracelulares del CCR5 humano contienen determinantes críticos para la función del coreceptor del VIH-1.
- La entrada del VIH-1 es facilitada por una compleja interacción estructural dentro del CCR5, no sólo por sitios específicos de unión.
- El papel de CCR5 en la entrada del VIH-1 es separable de su función de señalización en respuesta a las quimiocinas endógenas.