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Bases estructurales para la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2 por agentes antiinflamatorios
R G Kurumbail1, A M Stevens, J K Gierse
1G.D. Searle, St Louis, Missouri 63198, USA. rgkuru@punchiri.monsanto.com
Nature
|December 19, 1996
Resumen
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se dirigen a las enzimas ciclooxigenasa (COX). Este estudio revela las estructuras de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) murina y sus complejos, explicando la inhibición selectiva de COX-2.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica es la bioquímica.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Farmacología Farmacología.
Sus antecedentes:
- Las prostaglandinas y los glucocorticoides son mediadores clave de la inflamación.
- Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la producción de prostaglandinas a través de la ciclooxigenasa (COX).
- Existen dos isoformas de la COX: la COX-1 (fisiológica) y la COX-2 (inducida por la inflamación).
Objetivo del estudio:
- Para determinar las estructuras de la COX-2 murina no ligada y sus complejos con AINE.
- Para aclarar la base estructural de la inhibición selectiva de la COX-2.
- Para demostrar cambios conformacionales en la inhibición dependiente del tiempo.
Principales métodos:
- Cristalografía de rayos X con rayos X.
- Determinación de las estructuras murinas de COX-2 a una resolución de 3.0 a 2.5 Å.
- Formación compleja con flurbiprofeno, indometacina y SC-558 (inhibidor selectivo de la COX-2).
Principales resultados:
- Estructuras reportadas de COX-2 murino no ligado y sus complejos con AINE.
- Se aclara la base estructural para la inhibición selectiva de la COX-2.
- Se demostraron cambios conformamentales asociados con la inhibición dependiente del tiempo.
Conclusiones:
- Las estructuras determinadas proporcionan información sobre los mecanismos selectivos de inhibición de la COX-2.
- Comprender las relaciones estructura-actividad de COX-2 puede ayudar a desarrollar terapias antiinflamatorias más específicas.