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Sensibilización de ratones diabéticos y obesos a la insulina por los agonistas de los receptores X de retinoides
R Mukherjee1, P J Davies, D L Crombie
1Department of Cardiovascular Research, Ligand Pharmaceuticals, San Diego, California 92121, USA.
Nature
|March 27, 1997
Resumen
Los agonistas selectivos de RXR, o rexinoides, activan dímeros específicos de los receptores, lo que es prometedor para el tratamiento de la diabetes tipo 2 al mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la hiperglucemia.
Área de la Ciencia:
- Endocrinología Molecular La Endocrinología Molecular
- La señalización de los receptores nucleares.
- Investigación de Enfermedades Metabólicas.
Sus antecedentes:
- Los receptores nucleares como el receptor del ácido retinoico (RAR), el receptor de la hormona tiroidea (TR), los receptores activados por el proliferador peroxisomático (PPAR) y el receptor del hígado X (LXR) regulan la transcripción a través de heterodímeros con el receptor del retinoide X (RXR).
- RXR forma heterodímeros cruciales con varios receptores nucleares, que influyen en diversos procesos celulares.
Objetivo del estudio:
- Investigar si los agonistas selectivos de RXR (rexinoides) pueden imitar la actividad de los ligandos dirigidos a RAR, TR, PPAR y LXR.
- Determinar el potencial terapéutico de los rexinoides en el tratamiento de trastornos metabólicos, específicamente la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).
Principales métodos:
- Se utilizaron ligandos selectivos de RXR (rexinoides) para activar heterodímeros específicos de RXR.
- Actividad rexinoide probada en los dímeros RXR:PPARgamma y RXR:LXR, así como en los dímeros RXR:RAR y RXR:TR.
- Evaluó los efectos de los agonistas de RXR en la señalización de insulina y glucosa en modelos de ratón de NIDDM y obesidad.
Principales resultados:
- Los Rexinoides han activado selectivamente los heterodímeros RXR:PPARgamma y RXR:LXR, pero no los dímeros RXR:RAR o RXR:TR.
- En modelos de ratón, los agonistas de la RXR demostraron efectos de sensibilización a la insulina, reduciendo la hiperglucemia, la hipertrigliceridemia y la hiperinsulinemia.
- La terapia de combinación con agonistas PPARgamma mejoró la actividad antidiabética de los agonistas RXR.
Conclusiones:
- El heterodímero RXR:PPARgamma actúa como un complejo de una sola función y un objetivo molecular viable para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
- La activación del dímer RXR:PPARgamma utilizando rexinoides ofrece una nueva estrategia terapéutica potencial para el manejo de la NIDDM.