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El complejo Ras-RasGAP: base estructural para la activación de la GTPasa y su pérdida en mutantes Ras oncogénicos
K Scheffzek1, M R Ahmadian, W Kabsch
1Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abteilung Strukturelle Biologie, Rheinlanddamm 201, 44139 Dortmund, Germany.
Science (New York, N.Y.)
|July 18, 1997
Resumen
La estructura de las H-Ras y p120GAP humanas revela cómo las mutaciones activan el potencial oncogénico. Este hallazgo explica los mecanismos de activación de Ras y la sensibilidad a las sales y los lípidos.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica es la bioquímica.
- Biología Estructural Biología estructural.
- Biología Molecular Biología Molecular
Sus antecedentes:
- El H-Ras humano es un regulador clave de los procesos celulares.
- La proteína activadora de la GTPasa p120GAP modula la actividad de Ras.
- Comprender su interacción es crucial para la investigación del cáncer.
Objetivo del estudio:
- Para dilucidar la estructura tridimensional del complejo humano H-Ras/p120GAP.
- Comprender la base molecular de la activación de la Ras-GTPasa y las mutaciones oncogénicas.
Principales métodos:
- Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar la estructura.
- El complejo fue estudiado en presencia de fluoruro de aluminio.
- Se logró una resolución de 2,5 angstroms.
Principales resultados:
- La estructura revela una compleja interfaz con características tanto hidrófilas como hidrofóbicas.
- La arginina-789 de p120GAP neutraliza las cargas de estado de transición en el sitio activo de Ras.
- GAP-334 estabiliza la región del interruptor II de Ras, facilitando la catálisis y explicando las mutaciones oncogénicas en Gln-61.
Conclusiones:
- La disposición del sitio activo observada apoya un mecanismo asociativo para la transferencia de fosforilo.
- La estructura explica la activación de Ras por las mutaciones G12 y Q61.
- La sensibilidad de la interacción a las sales y los lípidos se explica por la naturaleza de la interfaz.