Bases moleculares del agonismo y el antagonismo en el receptor de estrógeno

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Endocrinología Endocrinología.
• Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

• Los estrógenos son hormonas esteroides críticas que regulan el crecimiento, el desarrollo y la homeostasis de los tejidos.
• El receptor de estrógeno (ER) es un factor de transcripción nuclear que media los efectos fisiológicos del estrógeno.
• La activación de ER implica la unión de la hormona a su dominio de unión de ligandos (LBD), lo que influye en la transcripción génica.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar los mecanismos moleculares de activación y antagonismo del receptor de estrógenos (ER).
• Proporcionar una base estructural para las propiedades farmacóforas y de unión de ligandos de la ER.
• Comprender cómo los diferentes ligandos inducen cambios conformacionales distintos en el ER.

Principales métodos:

• Determinación de la estructura cristalina del dominio de unión de ligandos (LBD) de la ER.
• Formación compleja con el estrógeno endógeno 17beta-oestradiol (agonista).
• Formación compleja con el antagonista selectivo raloxifeno.

Principales resultados:

• Se han reportado estructuras cristalinas de la ER LBD compleja con 17beta-estradiol y raloxifeno.
• Sitio de unión común identificado tanto para el agonista como para el antagonista dentro del núcleo ER LBD.
• Se observaron distintas conformaciones inducidas por ligandos en el dominio de transactivación de la ER.

Conclusiones:

• Los distintos modos de unión y las conformaciones inducidas proporcionan una explicación molecular para el antagonismo ER.
• Los datos estructurales aclaran las capacidades farmacóforas y amplias de unión de ligandos de la ER.
• Comprender la dinámica estructural de la ER es clave para desarrollar terapias dirigidas.