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La reparación del desajuste fue cooptada por la hipermutación.
M Cascalho1, J Wong, C Steinberg
1Department of Microbiology and Immunology, University of California, San Francisco, CA 94143-0670, USA.
Science (New York, N.Y.)
|March 21, 1998
Resumen
El gen de reparación de desajustes Pms2 normalmente corrige los errores de ADN. En este estudio, la deficiencia de Pms2 aumentó sorprendentemente las mutaciones, lo que sugiere que la reparación de la falta de coincidencia ayuda a la hipermutación somática en las células B.
Área de la Ciencia:
- Inmunología Inmunología.
- Genética La genética.
- Biología Molecular Biología Molecular
Sus antecedentes:
- El sistema de reparación de desajustes (MMR) corrige los errores de replicación del ADN.
- Los ratones con genes MMR alterados, como Pms2, suelen exhibir un fenotipo mutante.
- La hipermutación somática (SHM) introduce diversidad en los genes de inmunoglobulina durante el desarrollo de las células B.
Objetivo del estudio:
- Para investigar el papel del gen de reparación de desajuste Pms2 en la hipermutación somática.
- Para determinar si la deficiencia de Pms2 afecta las tasas de mutación en los loci de inmunoglobulina.
- Aclarar el mecanismo por el cual la reparación de desajustes influye en la SHM en las células B.
Principales métodos:
- Generación de ratones con un alelo Pms2 interrumpido cruzado en un fondo de ratón cuasi-monoclonal (QM).
- Análisis de las frecuencias de mutación somática en los loci de las inmunoglobulinas de cadena pesada y cadena lambda.
- Comparación de las tasas de mutación entre ratones Pms2 homocigotos knockout, heterocigotos y ratones QM de tipo salvaje.
Principales resultados:
- Los ratones homocigotos para el alelo Pms2 alterado exhibieron menos mutaciones somáticas en los loci de la inmunoglobulina en comparación con los heterocigotos y los ratones QM de tipo salvaje.
- Este hallazgo contradice el fenotipo mutador esperado en el contexto de la SHM.
- La reparación del desajuste parece promover, en lugar de inhibir, la hipermutación somática en estos loci.
Conclusiones:
- El gen de reparación de desajuste Pms2 juega un papel en la hipermutación somática, potencialmente mediante la fijación en lugar de la eliminación de mutaciones.
- En las células B hipermutables, la reparación del desajuste puede dirigir la corrección de los pares de bases desajustados hacia la hebra recién sintetizada, fijando así las mutaciones.
- Esto sugiere un nuevo mecanismo en el que las vías de reparación del ADN pueden contribuir a la diversificación genética en el sistema inmunológico.