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Interacciones que controlan el ensamblaje de los heterodímeros y coactivadores de los receptores nucleares
S Westin1, R Kurokawa, R T Nolte
1Division of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, La Jolla 92093-0651, USA.
Nature
|September 23, 1998
Resumen
El receptor alfa del ácido retinoico (RAR-alfa) y el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) forman heterodímeros con receptores retinoide-X (RXR). Los heterodímeros RAR-RXR muestran una inhibición alostérica de la unión del ligando RXR, explicada por la rotación de la hélice RXR AF-2.
Área de la Ciencia:
- Biología Molecular Biología Molecular
- Biología celular Biología celular.
- La bioquímica es la bioquímica.
Sus antecedentes:
- Los receptores nucleares, incluidos los RAR-alfa y PPAR-gamma, forman heterodímeros con las RXR.
- Estos heterodímeros juegan un papel crucial en la regulación de la transcripción génica.
- Comprender sus mecanismos de unión de ligandos es clave para descifrar las respuestas celulares.
Objetivo del estudio:
- Para dilucidar el mecanismo molecular detrás de la inhibición alostérica de la unión del ligando RXR en los heterodímeros RAR-RXR.
- Para investigar el papel de la función de activación RXR-2 (AF-2) dominio en este proceso.
- Para explicar las respuestas diferenciales de los heterodímeros de los receptores nucleares a los ligandos específicos de RXR.
Principales métodos:
- Investigó las bases estructurales de la inhibición alostérica utilizando modelos moleculares y ensayos bioquímicos.
- Se analizaron los cambios conformacionales en la hélice RXR AF-2 tras la unión de ligandos y el reclutamiento de coactivadores.
- Estudió la interacción entre RAR, RXR y proteínas coactivadoras como SRC-1.
Principales resultados:
- Se demostró que la inhibición alostérica de RXR es causada por una rotación de la hélice RXR AF-2, lo que lleva al contacto con el sitio de unión del coactivador RAR.
- Se demostró que el reclutamiento del coactivador SRC-1 al RAR desplaza el dominio RXR AF-2.
- Se reveló que este desplazamiento permite que los ligandos RXR se unan y promuevan una mayor unión del coactivador.
Conclusiones:
- El mecanismo estructural que involucra la rotación de la hélice RXR AF-2 explica la activación selectiva de los heterodímeros RAR-RXR por los ligandos RAR.
- Este hallazgo proporciona información sobre cómo los ligandos RXR pueden potenciar los efectos de los ligandos RAR.
- El estudio arroja luz sobre la compleja regulación de la actividad heterodimérica de los receptores nucleares.