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Mutaciones en el gen de la timidina fosforilasa en MNGIE, un trastorno mitocondrial humano
I Nishino1, A Spinazzola, M Hirano
1Columbia University College of Physicians and Surgeons, Department of Neurology, 630 West 168 Street, P & S 4-443, New York, NY 10032, USA.
Science (New York, N.Y.)
|January 29, 1999
Resumen
La encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE) es causada por mutaciones en el gen de la timidina fosforilasa (TP), lo que lleva a deleciones del ADN mitocondrial. Esta investigación identifica las mutaciones TP de pérdida de función como la causa de MNGIE.
Área de la Ciencia:
- Genética La genética.
- Biología Molecular Biología Molecular
- La neurociencia es la neurociencia.
Sus antecedentes:
- La encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE, por sus siglas en inglés) es un trastorno autosómico recesivo y raro.
- Se caracteriza por múltiples deleciones en el ADN mitocondrial del músculo esquelético (ADNmt).
- Anteriormente se pensaba que la causa subyacente era un defecto en la comunicación del genoma nuclear-mitocondrial.
Objetivo del estudio:
- Para investigar la base genética de MNGIE.
- Para identificar las mutaciones genéticas específicas responsables de la enfermedad.
- Para dilucidar el mecanismo patógeno que vincula los defectos genéticos nucleares a la inestabilidad del ADNmt.
Principales métodos:
- El análisis genético de 12 probandos de MNGIE.
- Cribado de mutaciones del gen de la timidina fosforilasa (TP).
- Análisis de la actividad de la enzima TP en leucocitos de pacientes.
Principales resultados:
- Se identificaron mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen de la timidina fosforilasa (TP) en todos los pacientes con MNGIE.
- Las mutaciones del gen TP se localizaron en el cromosoma 22q13.32-qter.
- La actividad de los leucocitos TP en pacientes con MNGIE se redujo significativamente (menos del 5% de los controles).
Conclusiones:
- Las mutaciones de pérdida de función en el gen de la timidina fosforilasa (TP) causan MNGIE.
- El mecanismo de la enfermedad probablemente implica un deterioro del metabolismo de la timidina, que afecta la replicación o el mantenimiento del ADNmt.
- Este hallazgo establece un vínculo directo entre los defectos genéticos nucleares y la integridad del ADN mitocondrial en MNGIE.