アルツハイマー病のベータ分泌酵素活性を持つ膜に固定されたアスパルチルプロテアゼ
R Yan1, M J Bienkowski, M E Shuck
1Cell & Molecular Biology, Pharmacia & Upjohn, Inc., Kalamazoo, MI 49007, USA. riqiang.yan@am.pnu.com
Nature
|December 11, 1999
まとめ
研究者らは,ベータ分泌酵素活性を持つ新しいプロテアゼ,Asp2を特定した. この発見は,アミロイドベータペプチドの産生を減少させ,アルツハイマー病におけるアミロイドプラックの形成を防ぐための潜在的な薬剤標的を提供します.
科学分野:
- 神経科学は神経科学である.
- 分子生物学は分子生物学である.
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- オートソーム支配的なアルツハイマー病は,アミロイド前駆タンパク質 (APP) 遺伝子の変異と関連しています.
- アミロイドベータペプチドは,アルツハイマー病のプラークの重要な成分であり,ベータおよびガンマ分泌酵素によるAPP分裂の結果である.
- APPの病気を引き起こす突然変異は,これらの分泌酵素によってその分裂を容易にする.
研究 の 目的:
- APPの分裂に責任を持つ未確認のベータ分泌酵素を特定するために.
- このプロテアゼがアミロイドβペプチドの生産における役割を調査する.
- アルツハイマー病の治療標的としてのこのプロテアズの可能性を評価する.
主な方法:
- ベータ-セクレターゼ活性を持つ新しい膜結合アスパルチルプロテアゼ (Asp2) の識別と特徴付け.
- 脳を含む様々な組織におけるASP2遺伝子発現の分析.
- アミロイドβペプチドの産生への影響を評価するために,細胞におけるAsp2発現レベルを実験的に操作する.
- 溶解したAsp2タンパク質と合成APPペプチド基板を用いたインビトロ酵素分析.
主要な成果:
- 新しいアスパルチルプロテアゼ,Asp2が特定され,β-セクレタゼ活性を持つことが確認されました.
- Asp2は脳やその他の組織で広く発現しています.
- 細胞におけるAsp2発現の低下は,アミロイドβ-ペプチドの産生を減少させ,β-セクレタゼで割れたAPP断片の蓄積につながった.
- Asp2はAPPペプチド基板を効率的に分裂し,早期発症アルツハイマー病に関連した変異によって分裂率が大幅に上昇しました.
結論:
- Asp2は,アミロイドβ-ペプチド生成に関与する重要なβ-分泌酶として特定されています.
- Asp2は,アミロイドβ-ペプチドの産生を抑制する薬の開発における有望な新しい治療標的を表しています.
- Asp2の活性を阻害することで,アミロイドプラークの形成を防ぐことができ,アルツハイマー病の治療に新たな戦略を提供することができる.
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