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p42/p44MAPK依存型リン酸化後に減少したMAPキナーゼフォスファタゼ-1分解

J M Brondello¹, J Pouysségur, F R McKenzie

¹Institute of Signaling, Developmental Biology and Cancer Research, CNRS UMR 6543, Centre A. Lacassagne, 33 Avenue de Valombrose, Nice 06189, France.

Science (New York, N.Y.)

|January 5, 2000

まとめ

ミトゲン活性化タンパク質 (MAP) キナーゼフォスファタゼ-1 (MKP-1) は,リン酸化によって安定し,細胞シグナル伝達経路を制御する重要なメカニズムを明らかにします. MAPキナーゼによるこのリン酸化は,タンパク質の急速な分解を防止し,細胞成長の調節に影響を与えます.

科学分野:

細胞の信号伝達経路は,
タンパク質の調節と分解
分子生物学は分子生物学である.

背景:

ミトゲン活性化タンパク質 (MAP) キナーゼカスケードは,細胞増殖,分化,生存を調節する重要なシグナル伝達経路です.
MAPキナーゼファスファテーズ (MKPs),特にMKP-1は,MAPキナーゼを脱酸化することによって,このカスケードを無効化する上で重要な役割を果たします.
MKP-1は,不安定なタンパク質であることが知られており,その安定性は厳しく規制されていることを示唆しています.

研究の目的:

哺乳類の細胞におけるMAPキナーゼフォスファタゼ-1 (MKP-1) の安定性を調節するメカニズムを調査する.
MKP-1の分解におけるMAPキナーゼ (MAPK) リン酸化の役割を決定する.
調節されたタンパク質の分解がミトゲンシグナル伝達制御にどのように影響するか解明する.

主な方法:

MKP-1の安定性を研究するために,ハムスターのCCL39線維芽細胞を用いた.
劣化経路を評価するために,ユビキチン誘導型プロテアソーム複合体の阻害剤を使用した.
in vivoおよびin vitro実験を行い,MAPKをMKP-1のリン酸化剤として特定しました.
セルリン359とセルリン364でのMAPKリン酸化がMKP-1の機能と安定性に与える影響を分析した.

主要な成果:

MKP-1は,CCL39ハムスターの線維芽細胞における不活性タンパク質であることが判明しました.
プロテアソーム複合体の阻害はMKP-1の分解を弱め,分解プロセスへの関与を示しています.
MAPK (p42 (((MAPK) とp44 (((MAPK)) は,MKP-1をセルリン359とセルリン364でリン酸化するキナーゼとして識別されました.
MAPKによるMKP-1のリン酸化は,MKP-1のリン酸化酵素の活性には変化をもたらさなかったが,タンパク質の安定性を著しく高めました.

結論:

調節されたタンパク質分解は,MAPキナーゼカスケードの活動を制御するための重要なメカニズムです.
MAPKによるMKP-1のリン酸化は安定信号として機能し,その急速な分解を防ぐ.
リン酸化媒介によるMKP-1の安定化は,ミトゲンシグナル応答の微調整に不可欠である.

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