核受容体SXRを発現するマウスのヒト化された異種生物反応
1Howard Hughes Medical Institute, Gene Expression Laboratory, The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California 92037, USA.
Nature
|August 10, 2000
まとめ
プレグネノロンX受容体 (PXR) とステロイドゼノビオティック受容体 (SXR) は,重要な種別センサーとして特定されています. これらの受容体は肝臓を媒介する.
科学分野:
- 薬理学 薬理学とは
- 分子生物学は分子生物学である.
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景:
- サイトクロームP450 3A (CYP3A) 酵素は,肝臓における薬物および内生化合物の代謝に不可欠です.
- 様々な基質によるCYP3A誘導は,重要な薬物相互作用の基礎となっている.
- CYP3A誘導の種別差異は,細胞因子または異種センサーが関与することを示唆しています.
研究 の 目的:
- 種特有のCYP3A誘導に責任を負う核受容体を特定する.
- この受容体の異種生物の代謝と保護における役割を明らかにする.
- 薬物への反応を研究するための"人間化された"モデルを開発する.
主な方法:
- 遺伝子ターゲティング (PXRノックアウトマウス).
- 活性化ステロイドキセノビオティック受容体 (SXR) を発現するトランスジェニックマウスモデル.
- CYP3A遺伝子発現と誘発因子に対する反応の分析.
主要な成果:
- マウスのPXRをターゲットに破壊することで,既知の薬剤によるCYP3A誘導が廃止されました.
- トランスジェニックのマウスで活性化されたヒトSXRは,構成的なCYP3Aのアップレギュレーションをもたらし,キセノバイオティクスの保護を強化しました.
- 受容体種の起源,CYP3A遺伝子プロモーターではない,誘導性特異性が決定された.
- 人間化したマウスは,リファンピシンなどのヒト特異的誘発剤に反応した.
結論:
- ステロイド・キセノビオティック受容体 (SXR) とプレグネノロンX受容体 (PXR) は,主要な種特異のキセノセンサーである.
- SXR/PXRは適応性肝臓反応と異種生物からの保護を媒介する.
- SXR/PXRは,ヒトの異種からの保護と薬物相互作用の研究において重要なメカニズムです.
