ヒストン脱エチラゼの信号依存核輸出は,筋肉の分化を調節する
T A McKinsey1, C L Zhang, J Lu
1Department of Molecular Biology, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 75390-9148, USA.
骨格筋の分化には,HDACからMEF2転写因子を放出する必要があります. CaMKシグナル伝達によって誘発されるHDAC5核輸出は,このプロセスにとって極めて重要であり,細胞微分化における染色体再構成酵素の密輸を強調しています.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- 細胞生物学 細胞生物学
- エピジェネティクス エピジェネティクス
背景:
- ミオサイト増強因子-2 (MEF2) の転写因子は,骨格のミオゲネシスの重要な調節因子である.
- MEF2タンパク質は,HDAC4およびHDAC5などのクラスIIヒストン脱酸化酶 (HDAC) と相互作用し,遺伝子の抑制につながります.
- HDAC媒介による抑制からのMEF2の放出は,筋肉の分化に不可欠です.
研究 の 目的:
- 骨格筋形成におけるHDAC5核-細胞質シャトルの役割を調査する.
- カルシウム/カルモジュリン依存タンパク質キナーゼ (CaMK) のシグナリングがMEF2-HDACの相互作用とミオゲネシスに影響を与えるメカニズムを解明する.
- 筋肉の分化プログラムにおけるHDACのリン酸化と核輸出の機能的重要性を決定する.
主な方法:
- ミオブラストとミオチューブにおける細胞分化アッセイを活用した.
- 顕微鏡を用いてHDAC5の細胞下部位を調査した.
- サイト・ディレクテッド・ミュータゲネシスを用いて,非リン酸化可能で構成的に細胞質のHDAC5変異体を作製した.
- これらの変異体がMEF2依存遺伝子発現と骨格筋形成に与える影響を評価した.
主要な成果:
- HDAC5は,ミオブラストの分化時に細胞質に核輸出される.
- CaMKは,HDAC4およびHDAC5のリン酸化物質にシグナルを送り,それらの核輸出を誘導し,MEF2-HDAC複合体の形成を防止します.
- CaMKのリン酸化部位が欠けていた突然変異のHDAC5は,骨格のミオゲネシスを阻害し,細胞プラズマ変異は分化を阻害する効果が低い.
- HDAC5の実証された信号および微分に依存する核輸出は,重要な規制メカニズムです.
結論:
- HDAC5の核細胞流通は,骨格筋の分化における重要な規制ステップである.
- CaMK媒介によるリン酸化と,その後のHDACの核輸出は,MEF2の転写活動を制御する.
- このメカニズムは,細胞の分化過程におけるクロマチンを改変する酵素の動的調節を強調しています.
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