転写共同活性化剤PGC-1を介して肝臓におけるグルコネオゲネシスの制御
J C Yoon1, P Puigserver, G Chen
1Dana-Farber Cancer Institute and Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA.
転写共活性化剤PGC-1は,断食中の肝臓および糖尿病において誘発される. PGC-1は,グルコース生成のための重要な酵素を活性化させ,血糖の調節におけるその役割を強調します.
科学分野:
- メタボリズムは
- 分子生物学は分子生物学である.
- エンドクリノロジー エンドクリノロジー
背景:
- 血糖ホメオスタシスは,肝臓のグルコース生産と周辺の吸収に依存しています.
- 肝臓におけるグルコース合成のプロセスであるグルコネオゲネシスは,断食中に決定的に重要であり,糖尿病では制御不能である.
- グルコネ生成の調節における特異的な転写共同活性化剤の役割は,活発な研究分野である.
研究 の 目的:
- 肝臓のグルコーネオゲネシスにおける転写協活性化剤PGC-1の役割を調査する.
- PGC-1発現の調節と,グルコネオゲン酵素活性への影響を決定する.
- PGC-1が代謝シグナルに反応してグルコン生成を調節する分子メカニズムを解明する.
主な方法:
- 禁食とインスリン欠乏症のマウスモデルでPGC-1誘導を研究した (ストレプトゾトシン誘発糖尿病,ob/ob,肝臓インスリン受容体ノックアウト).
- サイクルAMPとグルココルチコイドを使用したプライマリ肝臓培養におけるPGC-1誘導を調査した.
- PGC-1のアデノウイルス媒介発現を肝細胞 (in vitroおよびin vivo) で利用し,PEPCKやグルコース-6-ホスファターゼのようなグルコネオゲン酵素に対する効果を評価した.
- PEPCKプロモーターの転写活性化を分析し,グルココルチコイド受容体とHNF-4alpha.の役割を調べました.
主要な成果:
- PGC-1は,空腹中に肝臓で有意に誘発され,インスリン抵抗性の複数のモデルで示されました.
- PGC-1発現は,肝細胞における周期的なAMPとグルココルチコイドによって,連携的に強化された.
- PGC-1のアデノウイルスの投与は,肝臓のグルコース出力を増加させ,重要なグルコネオゲン酵素 (PEPCK,グルコース-6-フォスファタゼ) を強力に活性化させました.
- PGC-1によるPEPCK転写の完全な活性化には,グルココルチコイド受容体とHNF-4alphaの同活性化が必要でした.
結論:
- PGC-1は肝臓のグルコン生成の重要な調節体である.
- PGC-1は,肝臓内のインスリン-cAMPシグナル伝達軸の中央メディエーターとして作用します.
- これらの発見は,異常なグルコース生成によって特徴づけられる代謝障害の潜在的な治療標的としてPGC-1を特定しています.
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