ヒストン脱セチラーゼ阻害剤は,ドロソフィラ菌におけるポリグルタミン依存性神経変異を抑制する
J S Steffan1, L Bodai, J Pallos
1Department of Psychiatry and Human Behavior, Gillespie 2121, University of California, Irvine, California 92697, USA.
拡張されたポリグルタミンタンパク質は,神経変性疾患を引き起こす. ヒストン脱酸化酵素 (HDAC) の抑制は,神経損傷を逆転させ,疾患モデルにおける致死率を低下させ,潜在的な治療を提供することができる.
科学分野:
- 神経科学は神経科学である.
- 分子生物学は分子生物学である.
- 遺伝学 遺伝学とは
背景:
- ハンチントンチン (Htt) などのタンパク質における拡張されたポリグルタミン重複は,ハンチントン病や他の神経変性疾患の中心にある.
- 転写失調と転写共同活性化の機能障害は,これらの疾患における主要な病理学的メカニズムです.
研究 の 目的:
- ポリグルタミンを含むHttエクソン1タンパク質 (Httex1p) と転写共同活性化剤の相互作用を調査する.
- ヒストンアセチル化に対するHttex1pの作用と,ポリグルタミン系疾患におけるヒストン脱セチラゼ (HDAC) 阻害剤の治療的可能性を決定する.
主な方法:
- CREB結合タンパク質 (CBP) とp300/CBP関連因子 (P/CAF) との相互作用を評価するためのHttex1pの相互作用を評価するインビトロ結合測定法.
- 酵素活性アッセイは,Httex1p.p.によるアセチルトランスフェラーゼ活性抑制を測定するための酵素活性アッセイです.
- Httex1pがヒストンアセチル化レベルに与える影響とHDAC阻害剤の効果を評価するための細胞培養実験.
- ドロソフィラ菌のモデルを用いたインビボ研究で,神経変性および致死性の軽減におけるHDAC阻害剤の有効性を評価した.
主要な成果:
- Httex1pはCBPとP/CAFのアセチルトランスファーゼドメインに直接結合する.
- Httex1pは,p300,P/CAF,CBPのアセチルトランスフェラーゼ活性を細胞フリー系において抑制する.
- 培養細胞におけるHttex1pの発現は,アセチル化ヒストーンH3およびH4のレベルを低下させるが,これはHDAC阻害剤によって逆転する.
- In vivoでは,HDAC阻害剤は,進行性ニューロンの変性化を効果的に停止し,多重グルタミン類疾患のドロソフィラモデルにおける致死率を低下させます.
結論:
- Httのポリグルタミンを含むドメインは,重要な転写共同活性化の機能に直接干渉する.
- ヒストン脱エチラーゼ (HDAC) 抑制は,症状の発症後でも,ハンティントン病およびその他のポリグルタミン重複性疾患における神経変異を遅らせたり予防したりするための有望な治療戦略です.
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