ナキジキノノンの総合成と生物学的評価
P Stahl1, L Kissau, R Mazitschek
1Department of Chemical Biology, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Otto-Hahn-Strasse 11, 44227 Dortmund, Germany.
Journal of the American Chemical Society
|November 22, 2001
まとめ
研究者らは,Her-2/Neu腫瘍遺伝子の天然阻害体であるナキジキノンの最初のエナンチオセレクティブ合成を開発しました. 合成されたアナログは,腫瘍血管新生に不可欠なKDR受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する.
科学分野:
- オーガニック・シンセシス オーガニック・シンセシス
- 薬用化学 薬用化学について
- 分子生物学は分子生物学である.
背景:
- Her-2/Neu受容体チロシンキナーゼ過剰発現は,乳がん,卵巣がん,胃がんにおいて一般的です.
- ナキジキノノンは,Her-2/Neu.u.の唯一の天然阻害剤である.
- 構造アナログは,がん増殖に関与する他の受容体チロシンキナーゼを阻害する可能性があります.
研究 の 目的:
- ナキジキノンの最初のエナチオセレクティブ合成を達成するために.
- 改造された構造を持つナキジキノンアナログの合成を調査する.
- 合成された化合物のキナーゼ阻害特性を調査する.
主な方法:
- 還元性アルキル化,p-キノイド系への酸化変換,および地域選択的石化を含むエナンチオセレクティブ合成.
- アミノ酸をビニロゲスエステルからビニロゲスアミドに変換する.
- オレフィネーション/還元とオレフィネーション/異体化配列によるステレオ化学と置換パターンの完成.
- キナーゼ阻害アッセイと分子モデリング研究.
主要な成果:
- ナキジキノンのエナチオセレクティブ合成が成功しました.
- ステレオ化学と二重結合の位置の変動を持つナキジキノンCの類型へのアクセス.
- ナキジキノンC (化合物30) のC-2エピマーは,KDR受容体チロシンキナーゼの強力で選択的な阻害を示した.
- 分子モデリングは,差異的な活動のための構造的基礎の洞察を提供しました.
結論:
- 開発された合成経路は,新しいナキジキノンの類型にアクセスを可能にします.
- 化合物30は,腫瘍血管新生における重要な標的であるKDRの有望な選択性阻害剤を表しています.
- 構造的変更は,キナーゼ抑制活性に著しく影響し,将来の薬剤設計を導くことができます.
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