PPARalphaによる核共圧剤の対抗体媒介による徴用のための構造的基礎
H Eric Xu1, Thomas B Stanley, Valerie G Montana
1Nuclear Receptor Discovery Research, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709, USA. ex11957@gsk.com
核受容体は,共抑制剤を介して遺伝子転写を抑制する. この研究は,核受容体-共抑制体複合体の結晶構造を明らかにし,遺伝子抑制のための保存されたメカニズムを明らかにします.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- 構造生物学 構造生物学とは
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- 核受容体による遺伝子転写抑制には,ヒストン脱酸化酵素を勧誘する共抑制タンパク質 (例えば,SMRT,N-CoR) が含まれる.
- 機能不全の核受容体-共抑制体相互作用は,急性プロミエロサイト性白血病や甲状腺ホルモン抵抗性症候群などの疾患に関与しています.
- 核受容体への共抑制剤結合は,結合していない状態で発生し,アンタゴニストによって強化されることがあります.
研究 の 目的:
- ペロキシソーム増殖器活性化受容体アルファリンガンド結合ドメイン,抗体GW6471,およびSMRT共抑制器モチーフを含む三元複合体の結晶構造を決定する.
- コレプレッサー結合の構造的基礎と,核受容体活性抑制におけるその役割を解明する.
主な方法:
- X線結晶学で三元複合体の構造を決定する.
- 生化学分析. 生化学分析. 生化学分析. 生化学分析. 生化学分析. 生化学分析. 生化学分析.
- 構造に基づく突然変異.
主要な成果:
- 結晶構造は,PPAR-alpha LBD,GW6471の三元複合体とSMRT共圧縮モチーフを明らかにした.
- コレプレッサーモチーフは3回転のアルファヘリックスを形成し,核受容体のカルボキシ末端活性化ヘリックス (AF-2) が活性化構造を採用するのを阻害する.
- 反抗体GW6471は,AF-2ヘリクスの再定位を防ぐことによって,この抑圧的な形状をさらに安定させました.
結論:
- 反抗体結合核受容体-共抑制体複合体は,転写を積極的に抑制する形状を採用します.
- 観察された共抑制剤結合モードは,異なる核受容体間で高度に保たれています.
- この構造的洞察は,核受容体媒介遺伝子調節を理解し,潜在的にターゲットにするための基盤を提供します.
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