7-N-(マーカプトアルキル) ミトミシン:薬物機能に対するサイクル化の影響
Younghwa Na1, Shuang Wang, Harold Kohn
1Department of Chemistry, University of Houston, Houston, Texas 77204-5641, USA.
Journal of the American Chemical Society
|April 25, 2002
まとめ
新しい方法により,ミトマイシンC (MMC) とポルフィロマイシン (PFC) のチオルを成功裏に合成し,特徴づけました. チオルの構造と安定性は,アルキルリンカーに依存し,より長いリンカーは,サイクリングまたはリング活性化ではなく,フリーチオルの形成を促進します.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- 有機化学 オーガニック・ケミストリー
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- 選択されたミトミシンC (MMC) アミノエチレンジスルフィードは,MMCよりも薬理学的プロファイルが改善されていることを示しています.
- これらの化合物に対して提案されたメカニズムは,7-N-(2-メルカプトエチル) ミトミシンC (5) の中間生成を伴う.
- チオール5は以前は分離または特徴づけられていませんでした.
研究 の 目的:
- ミトマイシン (ポルフィロマイシン) C(7) 置換チオルの合成と特徴付けのための効率的な方法を開発する.
- チオルの構造,安定性,および反応性に対するアルキルリンカー組成の影響を調査する.
- ティオール生成がミトマイシンリング活性化に十分かどうかを判断する.
主な方法:
- 2つの合成経路を開発した:チオール媒介の二硫化物交換と,チオールエステルの塩基媒介の裂解.
- 4つのチオルを合成し選択した:7-N-(2-メルカプトエチル) ミトマイシンC (5),7-N-(2-メルカプトエチル) ポルフィロマイシン (12),7-N-(2-メルカプト-2-メチルプロピル) ミトマイシンC (13),および7-N-(3-メルカプトプロピル) ポルフィロマイシン (14).
- HPLC,分光学研究,およびチオール捕獲実験を用いてチオールを特徴づけました.
主要な成果:
- シアール生成を成功して合成し,文書化しました.
- ティオール5と12は,主にC ((7) 位置でのサイクル化により形成された循環性同位体である.
- リンカーのアルキル化または拡張 (チオル13および14) は,チオルの安定性を高め,自由チオルの形成を促した.
- チオールとその同位体の主な反応は二酸化であったが,ミトセンの生成やアジリジンのリング開封の証拠はない.
結論:
- ティオール生成だけでは,ミトマイシンリング活性化には不十分です.
- アルキルリンカーの組成は,チオールの構造,安定性,反応性に大きな影響を与えます.
- 発見は,MMCアミノエチレンジスルフィードの潜在的な薬理学的利点についての洞察を提供します.
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