マウスメラノコルチンの受容体アゴニストに対する固体相アプローチは,新しいチオエーテルサイクルペプチドミメティック・スキャフォールドから派生した
Jon Bondebjerg1, Zhimin Xiang, Rayna M Bauzo
1Contribution from the Department of Chemistry, Carlsberg Laboratory, Gamle Carlsberg Vej 10, DK-2500 Valby, Denmark.
Journal of the American Chemical Society
|September 13, 2002
まとめ
研究者は新しいチオエーテルサイクルペプチドミメティックを合成し,マウスのメラノコルチン受容体での活性性をテストしました. いくつかの化合物は,特にmMC1RとmMC4Rでのアゴニスト活性を示し,潜在的な治療用途を示しています.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- オーガニック・シンセシス オーガニック・シンセシス
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- メラノコルチン受容体 (MC1R-5R) は,色素化,食欲調節,炎症などの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします.
- MC4Rは,肥満治療の重要な薬剤標的である.
- 選択的なMC受容体調節器の開発は,治療上の重要な関心事である.
研究 の 目的:
- 固相合成を用いた新しいチオエーテルサイクルペプチドミメティック・スキャフォルドを開発する.
- マウスメラノコルチン受容体 (mMC1R-5R) で合成された化合物のアゴニスト活性を評価する.
- 治療的な応用のための強力で選択的な調節剤を特定する.
主な方法:
- オンビーズ内分子循環によるチオエーテルサイクルペプチドミメティックスの固体相合成.
- 19種類の異なる化合物を調製し,その構造は様々である.
- mMC1R,mMC3R,mMC4R,mMC5Rにおけるアゴニストとしての化合物の活性に関するインビトロ試験.
主要な成果:
- 新型チオエーテルサイクライズペプチドミメティック・スキャフォルドの合成に成功.
- mMC1RおよびmMC4Rにおける低マイクロモラーアゴニスト活性を持ついくつかの化合物の特定.
- 化合物1nは,EC(50) の値である165 nM (mMC1R),7600 nM (mMC3R),650 nM (mMC4R),335 nM (mMC5R) の強力な活性を示した.
- いくつかの化合物は,mMC1R.に適度な選択性を示した.
結論:
- 小説のチオエーテルサイクルペプチドミメティック・スキャフォールドは,固相合成と機能化に適しています.
- mMC1RとmMC4Rを標的にする化合物が特定され,発色障害や肥満に潜在的影響を及ぼした.
- さらに最適化すると,高度に選択的で強力なメラノコルチンの受容体調節器が生成される可能性がある.
