異なったPI3K-PTENシグナル伝達経路によって心筋収縮性と細胞サイズを調節する
Michael A Crackower1, Gavin Y Oudit, Ivona Kozieradzki
1IMBA, Institute for Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences, c/o Dr. Bohr Gasse 7, A-1030, Vienna, Austria.
PTEN/PI3K経路は,心臓細胞のサイズと機能に影響を与えます. PTENの損失は,PI3KgammaがcAMPシグナル伝達を通じて収縮性を調節するとともに,高縮と収縮性の低下を引き起こします.
科学分野:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 分子シグナリング
- 細胞生理学 細胞生理学
背景:
- フォスファタゼとテンシンホモログ (PTEN) とフォスファノシチド3キナーゼ (PI3K) のシグナル伝達経路は,細胞過程の調節に不可欠です.
- この経路の調節不良は,様々な心血管疾患に関与しています.
研究 の 目的:
- カーディオミオサイト高縮と心臓機能におけるPTENのインビヴォの役割を調査する.
- 心臓に対するPTENの作用を媒介する異なるPI3Kイソフォームの特定の役割を解明する.
主な方法:
- 心筋細胞特異のPTENノックアウトマウスモデルを使用した.
- 二重変異のマウスを生成し,遺伝的に分離された高縮性および収縮性欠陥に分析した.
- PI3Kイソフォーム (PI3KalphaとPI3Kgamma) とサイクルAMP (cAMP) 信号伝達の関与を調査しました.
主要な成果:
- 心筋細胞特異的なPTEN不活性化により,心筋縮および心筋収縮性が著しく低下しました.
- 心臓高縮症と収縮性欠陥は,遺伝的に分離可能であることが判明しました.
- PI3Kalphaは心筋細胞の大きさの変化を媒介し,PI3Kgammaは心臓の収縮性を否定的に調節した.
- PI3Kガマによる心臓収縮性の抑制は,cAMPの産生抑制と関連しており,cAMPの機能を阻害することで,超収縮性を回復させることが可能であった.
結論:
- PTENは,心筋細胞高縮とGタンパク質結合受容体 (GPCR) 信号伝達の制御において重要な役割を果たします.
- PTEN-PI3Kガマ経路は,心筋の収縮性の重要な調節剤として識別されています.
- 特定のPI3Kイソフォームは,心臓の生理学において明確な役割を果たし,心臓血管疾患の治療標的を強調しています.
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