ディジジオライド由来タンパク質・フォスファターゼ阻害剤の固体相合成
Dirk Brohm1, Nicolas Philippe, Susanne Metzger
1Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Abteilung Chemische Biologie, Otto-Hahn-Strasse 11, D-44227 Dortmund, Germany.
Journal of the American Chemical Society
|October 31, 2002
まとめ
ディジジオライドのような天然製品は,新薬化合物の開発のための優れた出発点として機能します. この研究では,固体相合成を用いてディジオリドの類似物を合成し,Cdc25Cを阻害し,抗がん活性を示す化合物を得ることができました.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- オーガニック・シンセシス オーガニック・シンセシス
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
背景:
- 生物学的活性のある天然製品は,複合図書館の設計のための検証された出発点を提供します.
- 自然製品を取り巻く合成経路の開発は,生物学的関連性のある薬剤候補を特定する成功率を高めることができます.
研究 の 目的:
- 自然製品のアナログ合成のための複雑な固体相反応配列の成功開発を実証する.
- プロテイン・フォスファタゼCdc25阻害剤の類似体を合成し,生物学的評価するために,ディジオライド.
主な方法:
- 固相合成は,複雑で多段階の反応配列 (8〜12の線形ステップ) を含む.
- 非対称なサイクル添加,有機金属変換,オレフィネーション,酸化,水解,および核性置換を含む多様な有機反応を利用しました.
- 100mgの樹脂から8種類のディジオリド類を合成し,6%から27%の収量を達成しました.
主要な成果:
- マルチミリグラムの量で8種類のディジオリド同類物を合成しました.
- 合成されたアナログはCdc25Cを低マイクロモラー範囲で抑制し,IC50値は20の因数で変化した.
- アナログは,さまざまな癌細胞系に対する細胞毒性測定において,相当かつ異なる生物学的活性を示した.
結論:
- 固体相合成は,ディスジオライドのような複雑な天然製品の多様な類似体を生成するための実行可能な戦略です.
- 合成されたディジリオリド類は,Cdc25Cを標的とする潜在的な抗がん剤としてさらなる調査のための有望なリードを表しています.
- このアプローチは,医薬品化学図書館の開発の支架として天然製品の使用を検証しています.
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