リポラライゼーション異常を誘発する薬は,ゼブラフィッシュのブラジカルディアを引き起こす

科学分野:

• 心血管薬理学について
• ゼブラフィッシュ モデル
• 薬物安全性評価について

背景:

• 薬剤によるQT延長とTorsades de pointesは,重要な臨床的課題である.
• 既存の臨床前試験 (in vitroおよびin vivo) は,生物学的複雑性,コスト,およびスループットに制限があります.
• 薬剤による再偏極化異常を確実に予測するには,新しい方法が必要です.

研究 の 目的:

• QT延長を引き起こす薬剤を特定するための高通量モデルとしてゼブラフィッシュ (Danio rerio) の有用性を評価する.
• ゼブラフィッシュの心拍数に対する薬物効果と,ヒトのQT延長に関する既知の関連性を評価する.
• 既知の薬物相互作用と遺伝子操作を使用してゼブラフィッシュの測定を検証する.

主な方法:

• ゼブラフィッシュの心拍数に影響を与えるために100個の小分子をスクリーニング.
• ゼブラフィッシュアッセイで23の既知のQT延長薬のテスト.
• 吸収を評価するためにマイクロインジェクションを使用して偽陰性結果の調査.
• ゼブラフィッシュKCNH2の反意味"ノックダウン"を行っています.
• 既知の薬物相互作用 (エリトロミシン/シサプリド,シメチジン/テルフェナジン) を再現する.

主要な成果:

• ヒトにおけるQT延長を引き起こすと知られている薬剤は,ゼブラフィッシュにおいて一貫してブラジカルディアとAVブロックを誘発した.
• リポラライゼーション異常を引き起こす23種のうち22種 (96%) の化合物は,試験で陽性であることが判明しました.
• 吸収が悪いことが,5例のうち4例で偽陰性結果をもたらした.
• ゼブラフィッシュKCNH2のノックダウンにより,投与に依存したブラジカルディアが示され,ポタシウム電流の再極化作用が確認されました.
• 古典的な薬物相互作用は,ゼブラフィッシュのモデルで成功裏に再現されました.

結論:

• ゼブラフィッシュアッセイは,薬物誘発のリポラライゼーション異常の臨床前検出のための有望でシンプルで高スループットな方法です.
• このモデルは,そのスループットと生物学的関連性により,現在のin vitroおよびin vivoアッセイよりも利点があります.
• ゼブラフィッシュの遺伝的処理能力は,薬剤反応に影響を与える遺伝的要因の将来の探索を可能にします.