酸化ストレスは,腫瘍死滅因子アルファ誘発のミトコンドリアDNA損傷と心筋細胞の機能障害を媒介する

科学分野:

• 心臓病学 心臓病学
• 分子生物学は分子生物学である.
• バイオケミストリー バイオケミストリー

背景:

• 腫瘍死滅因子アルファ (TNF-alpha) とアンジオテンシンII (Ang II) は,潜在的に活性酸素種 (ROS) 経由で,心不全の進行と関連しています.
• アゴニスト誘発のROS生成の正確なメカニズムと,心筋細胞,特にミトコンドリアDNA (mtDNA) に与える影響は不明である.
• 以前の研究では,ROSの上昇,mtDNAの損傷,心不全における機能障害との関連が示されました.

研究 の 目的:

• TNF-αとAng IIに心臓のミオサイトを直接暴露すると,ROSの生成によってmtDNAの損傷が誘発されるかどうかを調べる.
• TNF-α媒介のROS生成およびその後のmtDNA損傷に関与するシグナル伝達経路を解明する.

主な方法:

• 培養された新生児ラットの室内ミオサイトは,TNF-alphaとAng IIにさらされた.
• 反応性酸素種 (ROS) の生成は,2',7'-ジクロルオフローレシン二酸化酸塩の光を用いて評価された.
• ミトコンドリアDNA (mtDNA) のコピー番号は,サザンブロット分析によって定量化されました.
• スフィンゴミエリン-セラミド経路の役割は,D609とC2-セラミドを用いて調べられた.

主要な成果:

• TNF-αは,ROSの産生を著しく増加させ,ミオサイトにおけるmtDNA複製数を減少させた.
• TNF-α誘発によるmtDNA複製数の減少は,複合体IIIの活性低下と関連しており,アルファトコフェロールによって予防された.
• 水素過酸化物 (H2O2) 曝露はmtDNA複製数の減少を模倣した.
• Ang IIはROSを増加させましたが,mtDNA複製数には影響しませんでした.
• スフィンゴミエリンゼ阻害剤D609とC2-セラミドは,TNF-α媒介のROS生成とmtDNA損傷を阻害し,スフィンゴミエリン-セラミド経路を関与させた.

結論:

• TNF-αは,スフィンゴミエリン-セラミド経路経由で心筋細胞のROS生成とmtDNA損傷を誘導する.
• TNF-α,ROS,mtDNAの損傷の間のこのリンクは,心筋の再編成と心不全の潜在的な寄与者です.
• 同様のROS誘導にもかかわらず,mtDNA損傷におけるアニオテンシンIIの役割は,TNF-αと異なるように見える.