PTP1Bの新たなフォスフォチロジンミメティックが,脱離型テザリングを用いて発見された

科学分野:

• バイオケミストリー バイオケミストリー
• 化学生物学 化学生物学とは
• ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー

背景:

• タンパク質チロシンフォスファタゼ (PTPs) は,様々なヒト疾患に関与する細胞シグナル伝達経路において極めて重要です.
• PTPに対する効果的な薬剤のような阻害剤の開発は,特に適切なフォスフォチロジン (pY) 模倣剤の発見は困難です.

研究 の 目的:

• PTP阻害剤の発見のために,新しい化学生物学のアプローチを導入し,検証するために",脱出テザリング"と呼ばれる.
• 潜在的な治療用途を持つ新しいフォスフォチロジン模倣剤を特定する.

主な方法:

• 脱離結合法では,マスクされたチオールとpYミメティックを含む機能化された拡張子で標的タンパク質を不可逆的に改変する.
• エクステンダーの割れはチオルを明らかにし,改変したタンパク質を小分子ライブラリに対してスクリーニングすることができます.
• 結合分子の識別は,仮面を外したチオールとジスルファイド結合形成を検出することによって,質量スペクトロメトリによって達成されます.

主要な成果:

• このアプローチは,抗糖尿病タンパク質 PTP1B.に成功裏に適用されました.
• PTP1B.に新しいフォスフォチロシン模倣体が発見されました.
• 特定されたミメティックは,これまで特徴づけられていなかった方法でPTP1Bと結合し,新しい分子クラスに属します.

結論:

• ブレイクウェイ・テッティングは,PTPをターゲットとする新しい化学物質の発見のための効果的な戦略です.
• この方法は,既知の基板相互作用を活用することによって,ユニークなpYミミティックの識別を容易にする.
• 発見されたPTP1B阻害剤は,糖尿病などの病気の治療に役立つ可能性のある新種の分子を表しています.