エストロゲン受容体のシグナル伝達の調節は,活性化されたダイオキシン受容体との結合によって行われます
Fumiaki Ohtake1, Ken-ichi Takeyama, Takahiro Matsumoto
1The Institute of Molecular and Cellular Biosciences, University of Tokyo, 1-1-1 Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo, 113-0032, Japan.
Nature
|May 30, 2003
まとめ
環境汚染物質であるダイオキシンは,エストロゲン受容体 (ERs) と相互作用することで,エストロゲンの効果を模倣することができます. 活性化されたダイオキシン受容体 (AhR) は,ERに結合し,遺伝子転写に影響を与え,有害なエストロゲン作用を引き起こす.
科学分野:
- 環境毒性学 環境毒性学
- 分子内分泌学は分子内分泌学である.
- 遺伝子調節 遺伝子調節
背景:
- ダイオキシンのような環境汚染物質は,生物学的システムとの複雑な相互作用を示します.
- ダイオキシンには抗エストロゲン効果があることが知られているが,エストロゲンに依存した状態を促すこともあり,二重の役割が示唆される.
- ダイオキシン誘発によるエストロゲン関連効果の背後にある正確な分子メカニズムは,ほとんど解明されていないままです.
研究 の 目的:
- ディオキシンがエストロゲン関連効果を発揮する分子機構を調査する.
- ダイオキシン受容体 (AhR) 経路がエストロゲン受容体 (ER) 信号伝達と相互作用するかどうかを判断する.
- AhR/Arntヘテロダイマーがエストロゲン反応性遺伝子転写をどのように調節するかを解明する.
主な方法:
- コイムノプレシピテーションは,AhR/ArntとERsの間のタンパク質対タンパク質の相互作用を検出するための測定法です.
- クロマチン免疫プレシピテーション (ChIP) は,AHR/ArntとERが標的遺伝子プロモーターに結合することを特定します.
- 定量PCRとウェスタン・ブロッティングで,遺伝子発現とタンパク質レベルを評価する.
- 卵巣切除された野生型およびノックアウト (AhR-/-, ER-alpha-/-) のマウスを用いたインビボ研究では,子宮組織におけるエストロゲン反応を評価した.
主要な成果:
- 活性化されたAhR/Arntヘテロダイマーは,ER-αとER-βの両方と直接結合する.
- この相互作用は,結合していないERとp300の共同活性化剤をエストロゲン反応性遺伝子プロモーターに誘導することを促進します.
- 活性化されたAhR/Arnt複合体は,転写の活性化につながり,エストロゲン効果を示し,同時にリガンドされたERの機能を弱める.
- 野生型のマウスでは,AhRアゴニストのエストロゲン効果が観察されたが,AhR-/-またはER-α-/-マウスでは廃止された.
結論:
- 活性化されたAhR/Arntは共同調節体として機能し,ER媒介によるエストロゲンシグナル伝達を直接調節する.
- この新しいメカニズムは,ダイオキシン型環境汚染物質の有害なエストロゲン関連の作用を説明します.
- この発見は,ダイオキシン暴露と,エストロゲン受容体経路との直接的な相互作用による内分泌障害の間の重要な関連性を明らかにしています.
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