オリゴヌクレオシドフォスフォロチオ酸塩のステレオ制御合成のためのオクサザフォスフォリジンのアプローチ
Natsuhisa Oka1, Takeshi Wada, Kazuhiko Saigo
1Department of Integrated Biosciences, Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo, Bioscience Building 702, Kashiwa, Chiba 277-8562, Japan.
Journal of the American Chemical Society
|July 3, 2003
まとめ
この研究では,オキサザフォスホリジンの単体を使用したフォスフォロチオ酸オリゴデオキシリボヌクレオシド (PS-ODNs) のステレオ制御合成のための新しい方法について詳細に述べています. このアプローチは,高いダイアステレオ選択性を達成し,固体相合成などのアプリケーションのための純粋な (R(p)) -および (S(p)) -PS-ODNsの生産を可能にします.
科学分野:
- 有機化学 オーガニック・ケミストリー
- 核酸化学 核酸化学について
- 薬用化学 薬用化学について
背景:
- オリゴデオキシリボヌクレosideフォスフォロチオ酸 (PS-ODNs) は,その核酸抵抗性のために,反感覚およびsiRNA療法において決定的に重要です.
- ステレオ制御されたPS-ODNの合成は,それらの生物学的活動を最適化し,オフターゲットの影響を軽減するために不可欠です.
- PS-ODN合成のための既存の方法は,しばしば,センターでの正確な立体化学的制御が欠けている.
研究 の 目的:
- ダイアステレオメリカルに純粋なPS-ODNを合成するための新しいステレオ制御方法の開発.
- PS-ODN単体および二重体の合成におけるダイアステレオ選択性に影響を与える要因を調査する.
- 開発した方法論を,立体調節PS-ODNの固体相合成に適用する.
主な方法:
- エナンチオピュール1,2-アミノアルコールから,2-クロロ-1,3,2-オクサザフォスホリジン誘導体の合成.
- これらのオクサザフォスホリジンの誘導体を用いて,5'-O-保護されたヌクレオシドのリン酸化.
- ニュークレオシドオクサザフォスホリジンのダイアステロセレクティブ凝縮反応は,新しいダイアルキル (ダイアルキル) シヤノメチル (シアノメチル) アモニウム塩活性化剤を用いて行われます.
- Ab initioは,反応機構を明らかにするために分子軌道計算を行います.
- ステレオ調節されたPS-ODNsの固体相合成をポリステルレイン樹脂で行う.
主要な成果:
- リン酸化のダイアステロ選択性は,アミノアルコールの構造,反応温度,およびHClスキャベンジャーに依存することが判明しました.
- Ab initio計算では,P-Cl結合にLUMOの関与が示唆され,ステレオ化学的保持が説明される可能性がある.
- 新種の活性化剤は,アミンの構造に依存する優れたダイアステレオ選択性を持つ急速な凝縮反応を可能にしました.
- ダイアステロピュア (R(p)) -および (S(p)) -ダイヌクレオシド・フォスフォロチオ酸は,硫化および脱保護後に高収量で得られた.
- この方法論は,all-(R(p)) - [T(PS) ] - [T(PS) ] - [T(PS) ] 3Tおよびall-(S(p)) - [T(PS) ] 3Tを含むステレオ調節されたPS-ODNsを合成するために成功裏に適用されました.
結論:
- PS-ODNsのステレオ制御合成のための堅牢で効率的な方法が確立されています.
- 開発された方法論は,治療用途において極めて重要な,の立体化学を正確に制御することを可能にします.
- このアプローチは,立体調節されたPS-ODNの溶液相および固体相合成に適しています.
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Introduction
Alkylation of terminal alkynes with primary alkyl halides in the presence of a strong base like sodium amide is one of the common methods for the synthesis of longer carbon-chain alkynes. For example, treatment of 1-propyne with sodium amide followed by reaction with ethyl bromide yields 2-pentyne.
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Azide ions act as good nucleophiles and react with unhindered alkyl halides to form alkyl azides. Alkyl azides do not participate in further nucleophilic substitution reactions, thereby eliminating the chances of polyalkylated products. Alkyl azides are reduced by hydride-based reducing agents, like lithium aluminum...
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Strong bases like NaOH or KOH deprotonate the phthalimide to form the corresponding anion, which acts as a nucleophile. Further, the anion attacks an...
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