D-Ala-D-Lacに対するバンコミシン結合親和性の喪失を,失われたH結合と排斥的な単対の貢献に分割する
Casey C McComas1, Brendan M Crowley, Dale L Boger
1Department of Chemistry and the Skaggs Institute for Chemical Biology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA.
Journal of the American Chemical Society
|August 2, 2003
まとめ
Ac2-l-Lys-d-Ala-d-Alaでアミドをメチレングループに置き換えることで,バンコマイシン結合親和性が著しく変化しました. 化合物5は1000倍減少を示し,これは主に静電相互作用によるもので,水素結合の喪失ではない.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- 分子相互作用とは
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
背景:
- バンコマイシンは,細菌の細胞壁合成を標的とした重要な抗生物質です.
- バンコマイシン-リガンドの相互作用を理解することは,新しい抗生物質の開発の鍵です.
- ペプチドグリカン前駆体の構造的変化は,バンコマイシン結合に影響する.
研究 の 目的:
- アミド結合をメチレングループに置き換えることで,ヴァンコマイシン結合親和性に及ぼす影響を調査する.
- 改変ペプチドグリカン前駆体 (化合物4および5) と標準前駆体 (化合物3) の結合親和を比較する.
- 結合親和性の変化に起因する特定の分子相互作用を解明する.
主な方法:
- 改造されたペプチドグリカン前駆体:化合物4 (メチレン結合) と化合物5 (エステル結合) の合成.
- 3,4および5の化合物のバンコマイシンとの結合親和性を比較した研究.
- 水素結合と静電相互作用のエネルギー貢献を決定するための計算分析.
主要な成果:
- 化合物4は,化合物3と比較してバンコマイシンに対する結合親和性が10倍低いことを示した.
- 化合物5は,化合物3と比較してバンコマイシンに対する結合親和性が1000倍低いことを示した.
- 化合物5の減少した親和性は,主にエステル酸素を含む不安定な単一対/単一対の静電相互作用 (2.6 kcal/mol) に起因し,水素結合の喪失 (1.5 kcal/mol) に起因する.
結論:
- ペプチドグリカン前駆体におけるアミド結合は,高親和性バンコマイシン結合に不可欠である.
- エステル結合によってもたらされる静電抵抗は,バンコマイシン結合を著しく減少させます.
- 構造的変更,特に静電相互作用に影響を与えるものは,抗生物質の有効性を劇的に変化させ,新しい薬剤設計の洞察を提供することができます.
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