IKKbeta/NF-kappaBの活性化により,マウスでは重度の筋肉衰弱を引き起こします
Dongsheng Cai1, J Daniel Frantz, Nicholas E Tawa
1Research Division, Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston, MA 02215, USA.
Cell
|October 14, 2004
まとめ
NF-kappaB (核因子カッパB) を活性化すると,筋肉が衰え,それを抑制すると縮が逆転する. この経路は,筋肉の喪失状態の治療における重要な標的である.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- 生理学 生理学とは
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- 筋肉の衰弱,または衰弱は,老化と癌や糖尿病などの疾患の共通の特徴です.
- 病理的な筋肉喪失を誘発する正確な分子機構は,完全に理解されていません.
- 核因子カッパB (NF-kappaB) 信号伝達は,炎症やタンパク質の分解を含む様々な細胞プロセスに関与しています.
研究 の 目的:
- 筋肉消耗におけるNF-kappaBシグナル伝達の役割を調査する.
- NF-kappaBの活性化または抑制が筋肉質を調節できるかどうかを判断する.
- 筋肉縮の治療標的を特定するために.
主な方法:
- NF-kappaBを活性化するために活性化IkappaBキナーゼβ (MIKK) を発現する筋肉特異のトランスジェニックマウス.
- NF-kappaB.を阻害するイカッパバルファスーパーレプレッサー (MISR) を発現する筋肉特異のトランスジェニックマウス.
- タンパク質分解経路の分析,ユビキチン依存タンパク質分解を含む.
- MuRF1 (E3リガゼ) 発現の評価について.
- IKKbeta/NF-kappaB/MuRF1経路の薬理学的および遺伝的抑制である.
- デナーヴェーションと腫瘍誘発の筋肉喪失をモデル化する.
主要な成果:
- MIKK経由のNF-kappaBの活性化により,臨床カシェキシアを模倣した,顕著な筋肉衰弱が誘発された.
- MISRによるNF-kappaBの抑制は,明らかな筋肉喪失を引き起こさなかった.
- MIKKマウスの筋肉減少は,ユビキチン依存タンパク質分解によるタンパク質分解の加速に起因する.
- E3リガゼ媒介性縮であるMuRF1の発現は,MIKKマウスで上位調節された.
- IKKbeta/NF-kappaB/MuRF1経路の阻害により,既存の筋肉縮が逆転しました.
- MISRマウスにおけるNF-kappaBの阻害は,デナーベーションおよび腫瘍誘発の筋肉喪失を大幅に減少させ,生存率を向上させた.
結論:
- NF-kappaBの活性化は,深刻な筋肉の衰えを引き起こすのに十分である.
- IKKbeta/NF-kappaB/MuRF1経路は,筋肉縮の重要な媒介者である.
- NF-kappaBシグナル伝達を阻害することは,筋疲労状態の有望な治療戦略です.
- NF-kappaBは,老化と疾患に関連した筋肉縮の治療における重要な臨床標的です.
