長期にわたってアミオダロンを投与すると,マウスの心臓におけるイオンチャネルトランスクリプトの発現を改造する

科学分野:

• ファルマコゲノミクスとは
• 心血管薬理学について
• 分子心臓病学 分子心臓病学

背景:

• 心律不全の治療におけるアミオダロンの有効性の基礎となる正確なメカニズムは不明である.
• この研究では,イオンチャネルサブユニットに責任を負う遺伝子に対するアミオダロンの薬理学的な効果を調査しています.

研究 の 目的:

• マウスモデルにおけるイオンチャネル遺伝子発現に対するアミオダロンの用量依存の影響を調査する.
• これらの分子変化と観測された電気生理学的効果を相関させるため.

主な方法:

• 成人した雄マウスは,アミオダロン (30-180 mg/kg/day) または6週間にわたってベヒキアルを投与された.
• 血と心筋内薬レベル,甲状腺ホルモンレベル,ECG,遺伝子発現 (イオンチップ,RT-PCR) を分析した.
• パッチクランプ電気生理学は,イオンチャネル電流を評価するために使用されました.

主要な成果:

• アミオダロン治療により,薬剤濃度が投与量に依存して上昇し,ECG間隔が長引いた (RR,PR,QRS,QT).
• Na+,Ca2+,およびK+チャネル (例えば,SCN5A,CaCNA1C,KCNA5) の遺伝子のダウンレギュレーションおよび他の遺伝子のアップレギュレーション (例えば,KCNA4,KCNK1) が観察されました.
• 減少したイオンチャネル電流 (I~to,f,I~K,遅い),I~Na) は,低調遺伝子発現と相関しています.

結論:

• 長期使用のアミオダロンは,電生理学的変化と相関する,イオンチャネル発現の用量依存的な改造を誘発する.
• これらのトランスクリプトミックの変異は,甲状腺ホルモンへの影響とは関係なく,アミオダロンの治療効果に貢献します.
• アミオダロンの抗リズム作用は,直接の膜効果と,イオンチャネル遺伝子発現の調節の両方を含む.