ALARM NMR:生化学スクリーンの反応性偽陽性を検出するための迅速かつ堅牢な実験方法
Jeffrey R Huth1, Renaldo Mendoza, Edward T Olejniczak
1Global Pharmaceutical Research and Development, Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois 60064, USA.
Journal of the American Chemical Society
|January 6, 2005
まとめ
新しい核磁共振 (NMR) 測定法であるALARM NMRは,薬剤発見スクリーニングにおける反応性偽陽性を迅速に特定します. この方法は,反応性不純物と分解産物を検出し,ヒットトリアージを改善し,生命力のないリードの無駄な資源を削減します.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- ハイ・スループット・スクリーニング (HTS) は,小分子の多数のヒットを生成し,慎重に評価する必要があります.
- 既存のフィルタリングツールは,しばしば反応性偽陽性を特定できず,生命力のない薬物のリードに資源を無駄に導きます.
- 不純物や分解産物を含む反応性化合物は,薬物標的の相互作用を妨げる可能性があります.
研究 の 目的:
- HTS.における反応性偽陽性の特定のための迅速で信頼性の高い核磁気共鳴 (NMR) ベースの方法を開発し,検証する.
- 化合物のチオール反応性を評価し,タンパク質の標的を酸化またはアルキレートする可能性を評価する.
- 有害な化合物を早期に特定することによって,薬剤発見におけるヒットトリアージプロセスを改善する.
主な方法:
- ALARM NMR (核磁共振による反応性分子を検出するためのLaアッセイ) アッセイの開発.
- 試験化合物の存在下におけるヒトLa抗原のDTT依存 (13) C化学シフト変化のモニタリング.
- グルタチオンベースの光測定法との比較による検証と,HTSからの3500以上の化合物の試験.
主要な成果:
- ALARM NMRは,不純物や分解産物を含む反応性偽陽性物質を確実に識別します.
- このアッセイは,多様な化合物ライブラリでチオルの反応性を検出する際に高い感度を示した.
- 現在のインシリコフィルタリングツールは,ALARM NMRで検出された反応性化合物の半分以上を特定できませんでした.
- ALARMのNMRデータは,鉛の最適化のための反応性化合物の優先順位付けを防止する上で重要であることが証明されました.
結論:
- ALARM NMRは,薬剤開発における反応性偽陽性の識別に役立つ貴重なツールであり,既存の方法を補完しています.
- このアッセイは,問題のある化合物の早期発見を可能にすることで,ヒットトリアージの効率を高めます.
- この発見は,現在のin silicoツールの限界を強調し,化合物の反応性の実験的検証の必要性を強調しています.
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