減少したABCA1媒介のコレステロール流出と加速した動脈硬化が,マクロファージ由来ACAT1が欠乏したアポリポプロテインE欠乏症のマウスで観察された

科学分野:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 動脈硬化症の研究研究
• マクロファージの生物学

背景:

• マクロファージのACAT1とapoEはコレステロールのホメオスタシスと泡細胞形成を調節する.
• ACAT1またはapoEの欠失は,高脂血症マウスの動脈硬化症を増加させる.
• この研究では,アポE欠乏マウスのアテロゲネシスに対するACAT1デリエーションの影響を調査しています.

研究 の 目的:

• アポE欠乏マウスのアテロゲネシスにおけるマクロファージACAT1の役割を決定する.
• マクロファージのApoEの復元または無復元によるACAT1デリエーションの影響を評価する.
• コレステロール代謝と炎症に対するACAT1の影響の背後にあるメカニズムを解明する.

主な方法:

• 骨髄移植により,マクロファージの4つの遺伝子型 (ワイルド型,ACAT1-/-, apoE-/-,および2KO) を有するapoE-/-マウスを生み出す.
• 血コレステロール,動脈硬化,大動脈アポトーシスの分析.
• マクロファージにおけるアポA-IとABCA1発現へのコレステロール流出の評価.
• ACAT1-/-マクロファージにおける遺伝子発現のマイクロアレイ分析.

主要な成果:

• マクロファージのACAT1欠乏は,マクロファージのApoEが欠けていた時,ApoE-/-マウスの動脈硬化を加速した.
• 血コレステロールは正常化し,ACAT1欠乏症は,マクロファージアポEが存在すると,有意な効果はなかった.
• ACAT1欠乏症は,コレステロールのapoa-Iへの流出を減少させ,ABCA1の発現を変化させ,炎症性およびコラーゲン性遺伝子を増加させた.

結論:

• マクロファージのACAT1欠乏症は,高コレステロールのapoE-/-マウスの動脈硬化症を悪化させるが,これはマクロファージのapoE発現によって軽減される.
• ACAT1の欠失は,アポE発現とは無関係にABCA1媒介のコレステロール流出を損なう.
• ACAT1欠乏はマクロファージ膜の安定性,アポプトーシス,炎症反応に影響し,動脈硬化加速に寄与する.