ロキナーゼは,血管内皮細胞における高血糖症誘発性プラズミノゲン活性化剤阻害剤-1の発現を媒介する
Yoshiyuki Rikitake1, James K Liao
1Vascular Medicine Research Unit, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Mass, USA.
高血糖 (高血糖症) は,ロキナーゼを活性化することにより,プラズミノゲン活性化剤阻害剤-1 (PAI-1) を増加させる. タンパク質キナーゼC (PKC) と酸化ストレスを含むこの経路は,糖尿病に関連する心血管疾患の潜在的な治療目標を提供します.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- 心血管研究に関する研究.
- エンドクリノロジー エンドクリノロジー
背景:
- プラズミノゲン活性化剤阻害剤-1 (PAI-1) の上昇は,特に糖尿病患者の心筋梗塞と脳卒中に関連しています.
- ハイパーグリセミア誘発のPAI-1発現は酸化ストレスとタンパク質キナーゼC (PKC) を含むが,正確なメカニズムは不明である.
研究 の 目的:
- ハイパーグリセミアがヒト内皮細胞におけるPAI-1発現を増加させるメカニズムを解明する.
- ハイパーグリセミア誘発のPAI-1産生におけるロキナーゼの役割を調査する.
主な方法:
- 人間の内皮細胞は,異なるグルコース濃度にさらされた.
- ロキナーゼ活性とPAI-1発現を測定した.
- 抑制試験では,PKC阻害剤 (GF109203X),抗酸化剤 (N-アセチルシステイン,減少グルタチオン),およびロキナーゼ阻害剤 (ヒドロキシファスジル,Y27632) を使用した.
- ROCK I.ノックアウトマウイン内皮細胞は,ROCK I.の役割を評価するために使用されました.
主要な成果:
- ハイパーグリセミアは,マニトールとは異なり,時間と濃度に依存して,ロキナーゼ活性が増加します.
- PKC阻害と抗酸化物質 (NAC,GSH) は,この増加とそれに続くPAI-1発現を阻害しました.
- ロキナーゼ抑制と支配的な陰性ロキナーゼ変異体により,高血糖症に起因するPAI-1 mRNAとタンパク質のレベルが著しく低下しました.
- 高血糖症は,ROCK Iノックアウト細胞におけるRho-キナーゼ活性またはPAI-1発現を増加させなかった.
結論:
- 高血糖症は,PKCおよび酸化ストレス経路を通じてRho-キナーゼの活性を刺激し,PAI-1遺伝子転写の増加につながります.
- ロキナーゼ (ROCK I) の阻害は,糖尿病および心血管疾患における血栓塞栓性合併症を予防するための潜在的な治療戦略です.
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