S-アデノシル-L-メチオニンの非自然なコファクターアナログを使用した天然製品の多様化
Changsheng Zhang1, Rachel L Weller, Jon S Thorson
1Laboratory for Biosynthetic Chemistry, University of Wisconsin National Cooperative Drug Discovery Group, Pharmaceutical Sciences Division, School of Pharmacy, University of Wisconsin-Madison, 777 Highland Avenue, Madison, WI 53705-2222, USA.
Journal of the American Chemical Society
|March 2, 2006
まとめ
研究者らは,メチルトランスフェラーゼのための新しい合成コファクターを開発し,さまざまな薬物のような分子の作成を可能にしました. このブレークスルーは,非自然なコファクターを利用することで,薬物発見における天然製品酵素の使用を拡大します.
科学分野:
- バイオケミストリー バイオケミストリー
- 有機化学 オーガニック・ケミストリー
- ドラッグ・ディスカバリー・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー
背景:
- 特定の電極性を持つアデノシン類は,メチルトランスフェラーゼに依存したDNAアルキル化剤として機能する.
- 自然産物の生物合成酵素は,新しい分子構造を生成する可能性を秘めています.
研究 の 目的:
- 5'-アミノ酸N-マスタード群を持つ新しい合成コファクターを導入する.
- この合成コファクターとレベカミシンメチルトランスフェラーゼ (RebM) の有用性を調査する.
- 非天然のコファクターを用いた薬剤開発における天然産物メチルトランスファーゼの可能性を調査する.
主な方法:
- ペンダント5'-アミノ酸N-マスタードを搭載した新しいコファクターの合成.
- レベカミシンメチルトランスフェラーゼ (RebM) と合成コファクターを用いた酵素反応.
- 生成されたレベカミシンアナログの特性.
主要な成果:
- 新しい合成コファクターは,RebMによって効率的に利用されました.
- RebMは合成コファクターを用いて,さまざまな新しいレベカミシンアナログを生成しました.
- これは,DNAメチルトランスフェラーゼを除く生物学的メチルトランスフェラーゼが,そのような合成コファクターを成功裏に採用した最初の例です.
結論:
- 自然産物メチルトランスフェラーゼは,非天然の共因子を受容するように設計することができます.
- このアプローチは,薬物の発見のための分子多様性を大幅に高めます.
- この研究は,天然製品の類似品を生成するための新しい戦略を示しています.
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